N-氯代酰胺的室温c-h活化/环化级联反应合成异喹啉酮衍生物的方法
技术领域
本发明属有机合成化学
技术领域
，具体涉及一种以N-氯代酰胺化合物为导向基团，炔二酮类化合物为偶联试剂，在室温下发生过渡金属催化的C-H活化/环化级联反应，形成C-C键并环合、亲核加成，合成异喹啉酮衍生物的新方法。背景技术
由过渡金属催化的C-H键活化/转化发展迅速，成为有机合成中构建C-C键和C-X键的强有力工具，因C-H键活化方法无需官能团的预活化，具有优良的原子经济性和步骤经济性，是国际研究的热点。
异喹啉酮结构是一种常见的含氮杂环骨架，不仅在天然产物中大量存在，而且在化学研究领域及药物分子结构设计中也扮演着重要的角色[1-3]。已有多篇合成异喹啉酮结构的C-H活化方法报道，常用苯甲酰胺类化合物作为导向基团，但是大多局限于高温条件[4-9]。为迎合绿色化学发展潮流，寻求一种在室温下合成异喹啉酮衍生物的方法是有必要的。
有研究者报道，在N-Cl键的存在下，N-氯代化合物可作为内部氧化剂，提高了反应活性，使C-H活化能在更温和的条件下发生[10-13]，对开发一种安全、温和、有效的C-H键活化方法具有重要意义。
近年来，一种具有C-C三键和酮羰基官能团的偶联试剂—炔二酮类化合物被广泛研究[14, 15]，C-C三键可在C-H活化反应中作为C2合成子参与环合，酮羰基可作为亲电试剂发生级联反应，这种发生二次关环级联反应来扩异喹啉酮环的方法具有新颖性。
综上所述，在C-H活化合成异喹啉酮的研究中，少有室温即可发生的反应。在对N-氯代化合物可作为内部氧化剂有所了解的基础上，以N-氯代酰胺作为导向基团，炔二酮类化合物作偶联试剂，开发一种室温下的C-H活化/环化级联反应合成异喹啉酮的方法符合绿色化学要求。
发明内容
本发明实现了一种以N-氯代酰胺类化合物为底物，以炔二酮类化合物为偶联试剂，通过过渡金属催化的室温C-H活化/环化、亲核加成级联反应合成异喹啉酮衍生物的新方法。这种新方法符合绿色化学发展潮流、环境友好。本发明提供了一种更加温和、高效的制备异喹啉酮衍生物的新方法，具有广阔的应用前景。
本发明化学反应式如下所示：
A环为苯基、萘基；
R1为氢、卤素、烷基、烷氧基、乙酰基、酯基、硝基中的一种；
R2为烷基；
R3为氢、苯基中的一种；
R为氢、卤素、烷基、烷氧基、乙酰基、氰基中的一种。
制备步骤如下：
（1）在洁净的反应器中加入N-氯代酰胺类化合物、偶联试剂、催化剂、添加剂和溶剂，置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化即得产品。
步骤（1）中的催化剂为三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚体、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(III))、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双三苯基膦钌、双（2-甲基烯丙基）（1,5-环辛二烯）钌（II）、对伞花烃二氯化钌二聚体、四水合乙酸钴、氯化钴、乙酰乙酰钴、八羰基二钴、二氯（五甲基环戊二烯基）合钴（III）二聚体、五甲基环戊二烯基羰基二碘化钴、(二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)钴(III))中的一种或一种以上。
步骤（1）中的添加剂为乙酸钠、乙酸钾、乙酸酮、乙酸银、乙酸铯、六氟锑酸银、三氟甲烷磺酸银、双三氟甲烷磺酰亚胺银、四氟硼酸银中的一种或一种以上。
步骤（1）中的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、三氟乙醇、六氟异丙醇的一种或一种以上。
步骤（1）中N-氯代酰胺类化合物：偶联试剂：催化剂：添加剂的摩尔为1:（0.8~2.0）：（0.05~0.2）：（0.2~3.0）。
步骤（1）中N-氯代酰胺类化合物的反应浓度为0.1~0.22 mol/L。
用核磁共振氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）、单晶- X衍射证实了目标产物的结构。其中核磁共振图采用Varian INOVA-400 型核磁共振仪测定，以四甲基硅烷（TMS）为内标（δ0 ppm），氘代氯仿为溶剂。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述,有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围,而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。
实施实例1：化合物1的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-氯代苯甲酰胺（24.4 mg, 0.13 mmol）、2-甲基-2-(3-对氯苯丙炔基)-1,3环戊二酮（35 mg, 0.15 mmol）、[CoCp*(CO)I2]（6.2 mg, 10mol%）、AgOAc（4.3 mg, 20 mol%）、KOAc（25.5 mg, 2.0 equiv）和TFE（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得白色固体34 mg，收率为67%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 5.71 (brs, 1H), 3.57 – 3.46 (m, 1H), 3.08 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.57 (m, 1H), 2.54 – 2.45(dm, 1H), 2.30 – 2.20 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ218.0, 162.3, 138.8, 138.0, 134.1, 133.7, 133.0, 132.0, 132.0, 129.4, 129.3,127.5, 126.5, 125.6, 124.4, 113.6, 101.5, 56.0, 38.1, 36.3, 30.8, 15.8. HRMS(ESI): m/z计算值C22H19ClNO3 [M+H]+: 380.1048; 实测值, 380.1053。
实施实例2：化合物2的合成
（1）在洁净的反应器中依次加入N-氯代苯甲酰胺（20 mg, 0.13 mmol）、2-甲基-2-(3-苯丙炔基)-1,3环戊二酮（35 mg, 0.15 mmol）、[RhCp*Cl2]2（8 mg, 10 mol%）、Ag SbF6（8.9 mg, 20 mol%）、NaOAc（21.2mg, 1.2 equiv）和TFE（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得白色固体31 mg，收率为65%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H),7.57 – 7.54 (m, 1H), 7.50 – 7.37 (m, 4H), 7.25 – 7.21 (m, 3H), 5.64 (brs,1H), 3.48 (ddd, J = 13.4, 9.1, 3.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.81(d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.65 – 2.58 (m, 1H), 2.55 – 2.46 (m, 1H), 2.32 – 2.23(m, 1H), 1.25 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 218.0, 162.4, 138.4,138.3, 135.2, 132.9, 130.6, 130.5, 129.1, 129.0, 128.0, 127.4, 126.3, 125.6,124.8, 114.9, 101.5, 56.0, 38.2, 36.5, 31.1, 15.8. HRMS (ESI): m/z计算值C22H20NO3 [M+H]+: 346.1438; 实测值, 346.1442。
实施实例3：化合物3的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-(4-甲基)氯代苯甲酰胺（21.8 mg, 0.13 mmol）、2-甲基-2-(3-苯丙炔基)-1,3环戊二酮（35 mg, 0.15 mmol）、 [Ru(p-cymene)Cl2]（7.9 mg,10 mol%）、NaOAc（21.2 mg, 2.0 equiv）和MeOH（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得白色固体33.7 mg，收率为73%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 8.2 Hz,1H), 7.50 – 7.39 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H),c 7.01 (s, 1H), 5.41 (brs, 1H), 3.42 (ddd, J = 13.5, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 3.06(d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.65 – 2.58 (m, 1H), 2.54 –2.46 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.32 – 2.23 (m, 1H), 1.24 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, Chloroform-d) δ 218.1, 162.3, 143.5, 138.4, 138.3, 135.3, 130.5, 130.4,129.0, 128.9, 127.9, 127.8, 127.2, 124.3, 123.3, 114.5, 101.3, 55.9, 38.1,36.3, 30.9, 22.0, 15.7. HRMS (ESI): m/z计算值C23H22NO3 [M+H]+: 360.1594; 实测值，360.1588。
实施实例4：化合物4的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-氯代-2萘酰胺（26.5 mg, 0.13 mmol）、2-甲基-2-(3-苯丙炔基)-1,3环戊二酮（35 mg, 0.15 mmol）、[CoCp*(CO)I2]（6.2 mg, 10 mol%）、AgOAc（4.3 mg, 20 mol%）、CsOAc（29.8 mg, 1.2 equiv）和TFE（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得浅黄色固体37 mg，收率为73%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.04 (s, 1H), 8.06 – 8.00(m, 1H), 7.77 – 7.71 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 – 7.44 (m, 5H), 7.34 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.50 (brs, 1H), 3.52 (ddd, J = 13.2, 9.1, 3.3 Hz,1H), 3.11 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.62 (ddd, J =18.0, 9.3, 3.3 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 2.35 – 2.26 (m, 1H),1.27 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 218.0, 163.1, 137.1, 135.6,134.3, 131.3, 130.7, 130.6, 129.4, 129.2, 129.1, 128.9, 128.4, 128.1, 126.2,124.3, 123.3, 114.6, 101.0, 56.2, 38.0, 36.4, 31.1, 15.8. HRMS (ESI): m/z计算值C26H22NO3 [M+H]+: 396.1594; 实测值，396.1589。
实施实例5：化合物5的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-氯代苯甲酰胺（20 mg, 0.13 mmol）、2-乙基-2-(3-丙炔基)-1,3环戊二酮（25 mg, 0.15 mmol）、[CoCp*(CO)I2]（6.2 mg, 10 mol%）、AgOAc（4.3 mg, 20 mol%）、NaOAc（21.2 mg, 2.0 equiv）和HFIP（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得浅黄色固体32.4 mg，收率为89%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 8.6 Hz,1H), 7.63 – 7.59(m, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.57 (brs, 1H),3.55 – 3.49 (m, 1H), 3.24 (d, J = 16.9, 1H), 2.99 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H),2.55 (ddd, J = 18.6, 9.9, 2.9 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 2.19– 2.10 (m, 1H), 1.97 – 1.75 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).13C NMR (100MHz, Chloroform-d) δ 218.4, 162.7, 141.3, 138.3, 132.9, 127.3, 126.2, 125.9,125.5, 101.3, 101.2, 59.7, 36.9, 36.7, 31.2, 24.1, 9.0. HRMS (ESI): m/z计算值C17H18NO3 [M+H]+: 284.1281; 实测值，284.1297。
实施实例6：化合物6的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-(4-甲氧基)氯代苯甲酰胺（23.9 mg, 0.13 mmol）、2-甲基-2-(3-苯丙炔基)-1,3环戊二酮（35 mg, 0.15 mmol）、[CoCp*(CO)I2]（6.2 mg, 10mol%）、AgOAc（4.3mg, 20 mol%）、NaOAc（21.2mg, 2.0 equiv）和TFE（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，加入乙醚萃取。合并乙醚层，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得白色固体30.4 mg，收率分别为63%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 – 7.36 (m, 3H), 7.24 – 7.19 (m, 2H), 7.02(dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.71 (s,3H), 3.49 (ddd, J = 13.4, 9.2, 3.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.78(d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.64 – 2.56 (m, 1H), 2.52 – 2.44 (m, 1H), 2.31 – 2.20(m, 1H), 1.24 (s, 3H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 218.2, 163.3, 162.1,140.6, 139.2, 135.3, 130.5, 130.4, 129.5, 129.2, 129.0, 128.0, 119.4, 115.3,114.5, 106.4, 101.3, 56.0, 55.5, 38.3, 36.4, 31.1, 15.8. HRMS (ESI): m/z计算值C23H22NO4 [M+H]+: 376.1543; 实测值，376.1548。
实施实例7：化合物7的合成
（1）在洁净的反应器中加入N-(4-硝基)氯代苯甲酰胺（20 mg, 0.1 mmol）、2-甲基-2-(3-苯丙炔基)-1,3环戊二酮（27.2 mg, 0.12 mmol）、[CoCp*(CO)I2]（4.8 mg, 10mol%）、AgOAc（3.2 mg, 20 mol%）、NaOAc（16.4 mg, 2.0 equiv）和TFE（0.6 mL），置换氩气，于室温下搅拌24 h；
（2）反应完成后，加入乙醚萃取。合并乙醚层，经减压蒸馏除去溶剂，残留物采用硅胶柱层析分离纯化得黄色固体29.2 mg，收率分别为75%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J =2.2 Hz, 1H), 7.56 – 7.45 (m, 3H), 7.25 – 7.22 (m, 2H), 5.31 (brs, 1H), 3.47(ddd, J = 13.5, 9.2, 3.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J =17.7 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 18.6, 9.5, 3.6 Hz, 1H), 2.53 (dt, J = 13.9, 9.6Hz, 1H), 2.34 – 2.25 (m, 1H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ217.3, 161.1, 150.7, 141.4, 139.1, 133.7, 130.3, 130.3, 129.6, 129.6, 129.5,129.1, 128.8, 120.3, 119.8, 114.8, 102.0, 56.0, 38.3, 36.3, 30.7, 15.8. HRMS(ESI): m/z计算值C22H19N2O5 [M+H]+: 391.1288; 实测值，391.1280。
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