一种3-羟基-2,6-二取代哌啶化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成
技术领域
，涉及一种3-羟基-2,6-二取代哌啶新化合物及其制备方法。背景技术
现有技术公开了3-羟基-2,6-二取代哌啶是生物碱的重要组成部分，该骨架在N杂环上具有三个手性中心，由于其特殊的结构这类化合物大多具有显著生理活性，是许多天然产物及药物分子的关键骨架。例如，从植物叶中提取的(-)-cassine和(-)-spectaline，它们分别具有抗金黄色葡萄球菌和抗锥虫病的作用。然而，哌啶环上2,6位取代基引入方法有限，尤其在2,3位已有取代基的情况下选择性引入C6位上取代基。近期报道含N杂环上邻N位引入取代基的方法有：刘磊小组实现了N-甲酰基哌啶酮与烯、炔反应进行C-H官能团化从而构筑2,6-二取代哌啶的方法(Wang G,et al.Org.Lett.,2016,18(24):6476-9.)；魏邦国课题组实现了N,O-缩醛与酮进行亲核取代反应在哌啶C6位上引入含羰基取代基的方法(Liu Y.W.et al.Org.Biomol.Chem.,2018,16,771-779.)；宋汪泽小组实现了铱催化下二氢吡啶酮C6位烯丙基醚化引入醚类取代基(SongW.Z.et al.J.Org.Chem.,2018,83(20),12822-30.)；研究实践显示，上述已知的方法都只能用于特定类型取代基的引入，而对于苄基型取代基的环上引入方法尚未见报道。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的合成方法以实现新颖2,6-二取代哌啶的合成，为该类生物碱多样性合成提供新思路以及为新药分子的研发提供物质基础；具体提供一种3-羟基-2,6-二取代哌啶化合物及其制备方法。
发明内容
本发明的目的是基于现有技术的现状，旨在提供一类3-羟基-2,6-二取代哌啶新化合物及其制备方法。该方法具有高效、低成本、可兼容多种官能团，且可放大制备等特点。
本发明合成的一种3-羟基-2,6-二取代哌啶新化合物，其特征在于，具有如下结构式：
其中R1为苄基、苯基、对三氟甲基苯基、正丁基、乙基。
R2为烯丙基、苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、间氯苄基、间溴苄基、对氰基苄基、α-萘基。
本发明的优选化合物是具有下述结构为：
(1)3-羟基-2,6-二取代哌啶化合物2-1～2-27.
本发明所涉及的化合物的制备方法按如下具体技术路线：
在下文的陈述中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。P表示氮原子保护基，具体为-Fmoc、-Boc、-Cbz、-COOMe、-COOEt、-COPh、-COCH2CH2Ph，R表示不同芳基或烷基取代基。
更具体的，本发明的制备3-羟基-2,6-二取代哌啶化合物的方法按下述技术路线和步骤：
步骤1：化合物1溶于有机溶剂，在-78℃加入一种金属亲核试剂，搅拌5-10分钟后加入路易斯酸反应2-12h，后处理得化合物2。
本发明中，步骤1中所说的有机溶剂指四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、环己烷或正己烷，特别是四氢呋喃。所说的一种金属亲核试剂指芳基和烷基取代的格氏试剂、单烷基锌试剂，特别是单烷基锌试剂。所说的路易斯酸指氯化锌、四氯化钛、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚、三甲基氯硅烷，特别是四氯化钛。
本发明所述制备3-羟基-2,6-二取代哌啶化合物的制备技术路线，反应条件简单，路线简洁，收率较高，所用的试剂均为常用试剂，而且，可大量制备。
具体实施方式
实施例1合成化合物2-1
氩气保护下，化合物1-1(100mg,0.24mmol)溶于干燥四氢呋喃(1mL)，于-78℃下缓慢滴加新制备的苄基溴化锌试剂(1mL,1M in THF,4eq.)和四氯化钛(0.05mL,2eq.)，反应12小时后，向反应体系加入饱和NaHCO3(0.6mL)，并升至室温，乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩，残渣经硅胶柱层析(PE/EA＝40:1)得无色油状液体2-1(116mg,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.26(m,7H),7.26-7.12(m,3H),4.48-4.14(m,2H),3.81-3.72(m,1H),3.02-2.63(m,4H),2.05-1.89(m,2H),1.52(s,9H),1.47-1.42(m,1H),1.27-124(m,1H),0.74(s,9H),-0.27(s,6H)ppm.
化合物2-2～2-27的制备方法同2-1；
合成化合物2-2
无色油状液体(107mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.50(d,2H),7.47-7.43(d,1H),7.41-7.30(m,3H),7.29-7.10(m,3H),4.50-4.18(m,2H),3.75(brs,1H),3.06-2.81(m,3H),2.75-2.58(m,1H),2.05-1.92(dd,J＝8.4Hz,2H),1.51(s,9H),1.30-1.21(m,2H),0.74(s,9H),-0.27(s,6H)ppm.
合成化合物2-3
无色油状液体(113mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,4H),7.25-7.07(m,5H),4.48-4.12(m,2H),3.74(brs,1H),3.02-2.55(m,4H),2.07-1.88(dd,J＝8.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.28-1.24(m,1H),0.74(s,9H),-0.27(s,6H)ppm.
合成化合物2-4
无色油状液体(128mg,96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.64(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45-7.41(m,1H),7.28-7.14(m,6H),4.55-4.36(m,1H),4.28-4.08(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.24-3.10(m,1H),2.97-2.79(m,2H),2.68-2.59(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.45-1.37(m,9H),1.37-1.32(m,1H),1.15-1.10(m,1H),0.67(s,9H),-0.12--0.43(m,6H)ppm.
合成化合物2-5
无色油状液体(116mg,87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.42(m,4H),7.40-7.30(m,3H),7.29-7.16(m,2H),4.56-4.17(m,2H),3.80(brs,1H),3.09-2.87(m,3H),2.81-2.65(m,1H),2.09-1.96(d,J＝8.0,2H),1.55(s,9H),1.29-1.26(m,1H),0.77(s,9H),-0.24(s,6H)ppm.
合成化合物2-6
无色油状液体(92mg,71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67-8.50(s,0.52H),8.32-8.19(s,0.36H),7.90-7.80(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.50(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.28(m,6H),7.26-7.23(m,1H),4.66(brs,1H),4.41-4.19(m,1H),3.88-3.76(m,1H),3.51-3.34(m,1H),3.33-3.18(m,1H),3.17-2.96(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.17-1.80(m,2H),1.57-1.41(m,9H),1.30-1.16(m,1H),0.72(s,9H),-0.28(s,6H)ppm.
合成化合物2-7
无色油状液体(117mg,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.29(m,3H),7.27-7.21(m,3H),7.19-7.09(m,3H),4.49-4.15(m,2H),3.76(brs,1H),3.02-2.59(m,4H),2.34(s,3H),2.07-1.88(m,2H),1.54(s,9H),1.50-1.45(m,1H),1.35-1.29(m,1H),0.76(s,9H),-0.25(s,6H)ppm.
合成化合物2-8
无色油状液体(83mg,69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.49(m,3H),7.41-7.25(m,5H),7.24-7.21(m,1H),4.63-4.18(m,2H),3.75(brs,1H),3.34-3.19(m,1H),3.03-2.87(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.05-1.95(m,2H),1.52(s,9H),1.45-1.40(m,1H),1.24-1.20(m,1H),0.75(s,9H),-0.24--0.3(m,6H)ppm.
合成化合物2-9
无色油状液体(89mg,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(brs,2H),7.46(brs,2H),7.33(brs,3H),7.26-7.20(m,2H),4.46-4.16(m,2H),3.75(brs,1H),2.99-2.84(m,3H),2.76-2.64(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.52-1.48(m,9H),1.44-1.42(m,1H),1.26-1.21(m,1H),0.74(s,9H),-0.27(s,6H)ppm.
合成化合物2-10
无色油状液体(85mg,72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.30(m,4H),7.25-7.17(m,3H),7.15-7.10(m,1H),7.04(d,2H),5.31(brs,1H),4.60-4.52(m,2H),2.71-2.65(dd,J＝4.0,13.2Hz,1H),2.23-2.14(dd,J＝11.2,12.8Hz,1H),1.59-1.52(m,1H),1.49(s,9H),1.25-1.19(m,1H),0.89(s,9H),0.07-0.06(m,6H)ppm.
合成化合物2-11
无色油状液体(101mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.41(d,2H),7.35-7.30(d,4H),7.24-7.15(m,1H),7.14-1.10(d,2H),5.32(brs,1H),4.59(brs,2H),2.76-2.67(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.31-2.22(dd,J＝10.4,12.8Hz,1H),2.10-2.00(m,2H),1.62-1.55(m,1H),1.48(s,9H),1.22-1.16(m,1H),0.89(s,9H),0.08(s,6H)ppm.
合成化合物2-12
无色油状液体(92mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(d,4H),7.28-7.25(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.97-6.94(s,1H),6.92-6.90(m,1H),5.32(brs,1H),4.61-4.53(m,2H),2.76-2.60(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.21-2.12(dd,J＝10.4,13.2Hz,1H),2.09-1.95(m,2H),1.61-1.54(m,1H),1.48(s,9H),1.24-1.19(m,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)ppm.
合成化合物2-13
无色油状液体(88mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.30(m,4H),7.27-7.24(m,2H),7.11(s,2H),7.08-7.03(m,1H),6.98-6.92(d,1H),5.32(brs,1H),4.62-4.53(m,2H),2.67-2.59(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),2.21-2.12(dd,J＝10.4,13.2Hz,1H),2.09-1.96(m,2H),1.61-1.56(m,1H),1.48(s,9H),1.30-1.28(m,1H),0.90(s,9H),0.07(s,6H)ppm.
合成化合物2-14
无色油状液体(102mg,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.56(m,2H),7.48-7.42(d,2H),7.24-7.19(m,2H),7.17-7.13(m,1H),7.06-7.02(d,2H),5.30(brs,1H),4.61-4.50(m,2H),2.76-2.68(dd,J＝4.4,13.2,1H),2.27-2.18(dd,J＝10.8,12.8,1H),2.06-1.90(m,2H),1.62-1.56(m,1H),1.60(s,9H),1.26-1.23(m,1H),0.90-0.88(m,9H),0.09-0.04(m,6H)ppm.
合成化合物2-15
无色油状液体(126mg,97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.55(m,2H),7.47-7.42(m,3H),7.16-7.09(m,2H),5.31(brs,1H),4.78-4.47(m,2H),2.82-2.73(dd,J＝4.8,13.2,1H),2.36-2.26(dd,J＝10.8,13.2,1H),2.08-1.87(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.48(s,9H),1.24-1.19(m,1H),0.90(s,9H),0.14-0.06(m,6H)ppm.
合成化合物2-16
无色油状液体(120mg,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.57(d,2H),7.45-7.40(d,2H),7.15-7.10(d,2H),7.00(s,1H),6.91-6.86(m,1H),5.30(brs,1H),4.61-4.52(m,2H),2.70-2.63(dd,J＝5.2,13.2,1H),2.35-2.16(dd,J＝10.4,13.2,1H),2.12-2.02(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.65-1.60(m,1H),1.48(s,9H),1.28-1.23(m,1H),0.89(s,9H),0.08-0.05(m,6H)ppm.
合成化合物2-17
无色油状液体(111mg,92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.12(m,5H),4.36(brs,1H),3.92(brs,1H),3.78(brs,1H),2.87-2.80(m,1H),2.70-2.61(m,1H),1.90-1.81(m,2H),1.54-1.49(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.39(m,1H),1.21-1.16(m,1H),0.98-0.92(m,3H),0.88-0.82(m,9H),0.06--0.02(m,6H)ppm.
合成化合物2-18
无色油状液体(107mg,77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.50(d,2H),7.43-7.30(m,2H),4.40(d,2H),4.03-4.70(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.00-1.80(m,2H),1.60-1.49(m,3H),1.47(s,9H),1.21-1.13(m,1H),1.02-0.96(m,3H),0.86(s,9H),0.08-0.03(m,6H)ppm.
合成化合物2-19
无色油状液体(96mg,74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.08(m,4H),4.36(brs,1H),4.01-3.77(m,2H),2.88-2.81(m,1H),2.71-2.61(m,1H),1.98-1.72(m,3H),1.55-1.51(m,2H),1.48(s,9H),1.23-1.16(m,1H),1.00-0.95(m,3H),0.86(s,9H),0.08-0.03(m,6H)ppm.
合成化合物2-20
无色油状液体(126mg,90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.55(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.31-7.26(m,1H),4.56(brs,1H),4.05-3.72(m,2H),3.21-3.08(m,1H),2.88-2.80(m,1H),1.99-1.82(m,2H),1.63-1.53(m,2H),1.48(s,9H),1.43-1.39(m,1H),1.16-1.10(m,1H),1.02-0.98(m,3H),0.86(s,9H),0.07-0.02(m,6H)ppm.
合成化合物2-21
无色油状液体(112mg,80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.37(m,4H),4.40(brs,1H),4.10-3.79(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.00-1.82(m,2H),1.56-1.51(m,2H),1.48(s,9H),1.46-1.41(m,1H),1.20-1.13(m,1H),1.01-0.96(m,3H),0.86(s,9H),0.08-0.03(m,6H)ppm.
合成化合物2-22
无色油状液体(126mg,99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.55(d,2H),7.43-7.32(m,2H),4.39(brs,1H),3.95(brs,1H),3.83(brs,1H),2.96-2.88(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.88-1.81(m,1H),1.57-1.49(m,3H),1.47(s,9H),1.19-1.09(m,1H),1.01-0.95(m,3H),0.91-0.85(m,9H),0.08-0.02(m,6H)ppm.
合成化合物2-23
无色油状液体(87mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.16(m,5H),4.40(brs,1H),4.02(brs,1H),3.81(brs,1H),2.90-2.81(m,1H),2.75-2.64(m,1H),1.94-1.83(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.49(s,9H),1.45-1.30(m,6H),0.94-0.90(m,3H),0.86(s,9H),0.07-0.01(m,6H)ppm.
合成化合物2-24
无色油状液体(102mg,75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.47(m,2H),7.42-7.30(m,2H),4.39(brs,1H),3.97(brs,1H),3.77(brs,1H),2.92-2.85(m,1H),2.77-2.67(m,1H),1.93-1.79(m,2H),1.49-1.47(m,1H),1.45(s,9H),1.40-1.27(m,6H),1.17-1.11(m,1H),0.97-0.87(m,3H),0.83(s,9H),0.09-0.02(m,6H)ppm.
合成化合物2-25
白色固体(93mg,73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.13(m,4H),4.38(brs,1H),4.00(brs,1H),3.79(brs,1H),2.87-2.79(m,1H),2.71-2.63(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.48(s,9H),1.46-1.44(m,1H),1.42-1.30(m,6H),1.22-1.17(m,1H),0.94-0.90(m,3H),0.86(s,9H),0.09-0.01(m,6H)ppm.
合成化合物2-26
白色固体(53mg,50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.84-5.69(m,1H),5.06-4.99(m,1H),4.26(brs,1H),3.97(brs,1H),3.75(m,1H),2.33-2.15(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.44(s,9H),1.43-1.42(m,1H),1.38-1.30(m,6H),0.93-0.89(m,3H),0.87(s,9H),0.06-0.03(m,6H)ppm.
合成化合物2-27
无色油状液体(74mg,70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.27(m,2H),7.25-7.07(m,3H),5.82(brs,1H),5.11-5.00(m,2H),4.40-4.10(m,2H),3.69(brs,1H),2.93-2.76(m,1H),2.70-2.54(m,1H),2.42-2.30(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.49(s,9H),1.45-1.40(m,2H),0.75(s,9H),-0.29(s,6H)ppm.。
