一种parp抑制剂中间体制备的物料组合体系
技术领域
本发明公开了一种PARP抑制剂中间体制备的物料组合体系，特别涉及Pamiparib的中间体(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯制备的物料组合体系。
背景技术
WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖，在比奥拉帕尼低的多的剂量下显著诱导BRCA1突变乳腺癌异种移植物模型中的肿瘤消退，该化合物具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7，8，9，10，10a，11-六氢-5，6，7a，11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮大规模合成的制备方法，其中，是Pamiparib制备过程中的重要中间体。在WO2017/032289A1所公开的大规模合成工艺中，(BG-5)与(BG-10)在Pd(Ph3)2Cl2和Cul的催化下生成该中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(BG-11)，然而当使用Pd(Ph3)2Cl2和Cul作为催化剂，会有大量BG-10不能完成转化，从而导致纯化困难和收率不高。
本发明发明人经过大量的创造性摸索，发现使用Pd(dppf)Cl2和亚铜盐作为催化剂，解决了转化率低的问题，反应可以在36小时内完成，BG-10仅剩余约0.3％，大大提高了BG-10的转化率。
然而在使用[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)和亚铜盐作为催化剂时，BG-10会在反应过程中发生部分消旋，得到的产品中控手性纯度只有90％左右。需要在后续步骤进行额外的化学拆分操作以达到下游原料药所需要的手性纯度(不低于98.5％)，这导致生产成本增加和物料损失。在此基础上，通过对多种催化剂和催化体系的筛选，本发明发明人更敏锐地发现当将1，1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(Pd(dtbpf)Cl2)和亚铜盐作为催化剂，除了能保证BG-10较高的反应转化率外，反应液中控显示手性纯度约99.0％。经过后处理和结晶纯化，可以得到HPLC纯度大于99.0％，手性纯度大于99.0％的产品，且产率范围在65-85％之间。
发明内容
本发明涉及一种PARP抑制剂中间体，特别是pamiparib的中间体即(R)-2-(1-(2-(叔丁基氧基)-2-氧代乙基)-2-甲基吡咯烷-2基)-6-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(即BG-11)制备的物料组合体系，所述物料组合体系的使用方法包含以下步骤：
将BG-10与BG-5在有机溶剂中反应获得BG-11；
所述反应在使用钯(Pd)催化剂和亚铜盐的情况下进行，
所述的钯催化剂至少包含Pd(dppf)Cl2和Pd(dtbpf)Cl2中的一种或两种。
优选地，所述的钯催化剂包含Pd(dtbpf)Cl2。
任选地，所述的钯催化剂还可任选地包含Pd(PPh3)2Cl2、Pd(二亚苄基丙酮)Cl2、P(环己基)3、PPh3、BINAP、P(n-Bu)3、P(t-Bu)3、dtbpf中的一种或多种配体，和/或Pd(OAc)2、PdCl2等一种或多种钯盐的任意组合。
优选地，所述的钯催化剂为Pd(dPPf)Cl2。
更优选地，所述的钯催化剂为Pd(dtbpf)Cl2。
所述的亚铜盐可选自包括但不限于碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、醋酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜以及它们的任意组合。
优选地，所述有机溶剂可选自包括但不限于：二甲基亚砜(DMSO)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，氮甲基吡咯烷酮(NMP)，甲苯，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，乙腈，二氧六环以及它们的任意组合。
优选地，所述的BG-10与BG-5的摩尔比为1∶0.8～1∶3；优选为1∶0.9～1∶2；更优选为1∶1～1∶1.5；甚至更优选为1∶1.2～1∶1.4。
优选地，所述的BG-10与钯催化剂的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。
优选地，所述的BG-10与Pd(dpPf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。
优选地，所述的BG-10与Pd(dtbpf)Cl2的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；优选为：1∶0.05～1∶0.1；更优选为1∶0.05～1∶0.08。
优选地，所述的BG-10与有机溶剂的重量体积比(M/V，g/ml)为1∶1～1∶10，优选为1∶1～1∶6；更优选为1∶2；1∶3；1∶4以及1∶5。
优选地，所述的BG-10与亚铜盐的摩尔比为1∶0.01～1∶0.1；更优选为：1∶0.05～1∶0.1；最优选为1∶0.05～1∶0.08。
优选地，所述的物料组合体系中还使用碱性物质。所述碱性物质选自包括但不限于二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺、吡啶、四甲基胍、氮甲基氮甲基吗啡啉、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)以及它们的任意组合；更优选包含选自二异丙基乙基胺、碳酸铯、三乙撑二胺(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、四甲基胍以及它们的任意组合。
优选地，所述的BG-10与碱性物质的摩尔比为1∶0.5～1∶6；优选为1∶0.8～1∶4；最优选为1∶1～1∶3。
优选地，所述的物料组合体系的反应在反应釜中进行。更优选地，所述的反应釜经氮气进行置换。
优选地，所述的物料组合体系的反应的温度为50～100℃，优选为60-85℃，更优选为70-80℃，最优选为75-80℃。
优选地，所述的物料组合体系的反应的时间为1～48小时，优选为5～40小时，更优选为12～30小时。
优选地，在物料组合体系反应过后降温至15～30℃，优选地降温至室温。
优选地，所述的BG-5为游离碱。
所述物料组合体系的使用方法还包括制备BG-5游离碱的步骤：使用碱处理BG-5盐化合物以获得BG-5的游离碱。
所述的碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢胺。
优选地，该步骤在正庚烷和水的混合溶液中进行。优选地，所述BG-5游离碱的制备包括以下步骤：将BG-5盐悬浮于正庚烷和水的混合溶剂中，将碱性溶液加入上述混合溶液中进行反应，从而得到所述的BG-5游离碱。
所述的反应具体的操作为：搅拌，反应，静止分层，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物；有机相浓缩共沸除水，加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的DMF溶液。
优选地，在反应过后，本发明所述物料组合体系的使用方法还包括提纯和重结晶的步骤。
本发明物料组合体系的使用方法还包括对所获得的BG-11进行重结晶的步骤。
优选地，所述的重结晶在醇溶剂中进行。更优选地，所述的重结晶在在甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中进行。甚至更优选地，所述的重结晶在甲醇中进行。
本发明所述物料组合体系生产稳定，重复性好，产率较高，并且不需要再后续步骤中进行额外的拆分操作，在工业大生产中节约了生产成本，具有较好的经济价值。
具体实施方式
实验例——催化剂的筛选
下文意在示例性说明且着重于确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但应该考虑到在本领域技术人员认知范围内的一些实验误差和偏差。除非另作说明，否则温度以℃计。
下文中使用的化合物BG-5和BG-10是按照WO2017/032289A1中公开的方法进行合成的，该专利文献的全部内容通过引用并入本文中。
实验例1
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL，对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(dppf)Cl2(0.746mmol，0.06eq.)。将反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，将反应体系降温到室温。
其中，eq.(equivalent，当量)是指以主原料(设置为1eq.)为基准，其他物质的摩尔比，如原料Cul为0.06eq，表示其与主原料BG-10的摩尔比为0.06∶1。
反应在进行中会产生中间体杂质BG-11A，该杂质是中控环节需要监测的重要指标之一。使用Agilent HPLC(高效液相色谱)对实验转化率进行中间控制，关注反应液中原料BG-10、中间体杂质BG-11A的剩余以及产物BG-11的含量百分比(即中控结果)。反应12～120小时后，降温至50℃以下，并取约0.2mL反应液，加乙腈/水(体积比8/2)溶解，HPLC进样测试。对所有高于检测限的色谱峰进行积分，读取相应化合物HPLC峰面积百分比。
采用装载手性液相色谱柱的HPLC对反应液中BG-11的手性纯度进行测试：反应一段时间，降温至50℃以下，并取约0.2ml反应液，加乙醇溶解，采用装载手性液相色谱柱的HPLC进样测试，对产物BG-11及其对应异构体进行积分，计算二者各自所占的百分比。
中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝0.3％/0.8％/88.2％，HPLC手性纯度为90.1％。
为了进一步提高BG-11的纯度，仍需进行以下操作：加入30～50g甲基叔丁基醚和50～60g水，搅拌后静置分层，有机相搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。有机相用15～25g 10％硫脲水溶液洗涤两次，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，并用10～30g正庚烷进行溶剂置换，并加入8～10g乙酸乙酯，得到BG-11粗品的正庚烷/乙酸乙酯溶液，经过脱色和再次的硅胶柱处理，滤液浓缩，并用10～15g乙酸乙酯进行溶剂置换。得到的BG-11乙酸乙酯溶液(HPLC纯度96％，手性纯度92.1％，产率68％)，该溶液直接用于下一步。
实验例2
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例2的中控结果为∶BG-10/BG-11A/BG-11＝31.6％/5.9％/50.4％，HPLC手性纯度为97.1％。
实验例3
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)、Pd(dppf)Cl2(0.746mmol，0.06eq.)和PPh3(1.491mmol，0.12eq)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例3的中控结果为∶BG-10/BG-11A/BG-11＝0.1％/2.6％/81.1％，HPLC手性纯度为91.4％。
实验例4
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(dPPf)Cl2(0.249mmol，0.02eq.)和Pd(PPh3)2Cl2(0.249mmol，0.02eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例4的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝2.9％/2.1％/85.2％，HPLC手性纯度为93.1％。
实验例5
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(二亚苄基丙酮)Cl2(Pd(dibenzalacetone)Cl2)(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例5的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝92.7％/0％/0.5％，HPLC手性纯度未测定。
实验例6
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25ml。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(PPh3)4(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例6的中控结果为∶BG-10/BG-11A/BG-11＝46.9％/8.6％/26.6％，HPLC手性纯度98.8％。
实验例7
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(0.746mmol，0.06eq.))。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例7的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝2.6％/3.1％/82.6％，HPLC手性纯度99.0％。
实验例8
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，P(环己基)3(P(cyclohexyl)3)(1.491mmol，0.12eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例8的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝80.3％/2.6％/9.8％，HPLC手性纯度88.1％。
实验例9
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，BINAP(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例9的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝83.8％/2.1％/9.7％，HPLC手性纯度96.4％。
实验例10
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，P(Bu)3(1.491mmol，0.12eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例10的中控结果为∶BG-10/BG-11A/BG-11＝90.4％/0％/1.0％，由于BG-11产率过低，故没有对HPLC手性纯度进行测定。
实验例11
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，PPh3(1.491mmol，0.12eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例11的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝39.5％/4.8％/43.1％，HPLC手性纯度96.0％。
实验例12
化合物BG-10(5.0g，1.491mmol，0.12eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，/N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，dtbpf(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例12的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝11.8％/0.8％/75.3％，HPLC手性纯度98.9％。
实验例13
化合物BG-10(5.0g，12.43mmol，1eq.)，BG-5游离碱(14.91mmol，1.2eq.)和四甲基胍(37.29mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺25mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.746mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.746mmol，0.06eq.)，P(t-Bu)3(0.746mmol，0.06eq.)。反应体系升温到75-80℃，搅拌反应15小时。反应完成后，降温到室温。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例13的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝27.9％/3.4％/59.2％，HPLC手性纯度99.0％。
实验例14
化合物BG-10(1.0g，2.49mmol，1eq.)，BG-5游离碱(3.49mmol，1.4eq.)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(7.47mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺4mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.149mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.149mmol，0.06eq.)，P(t-Bu)3HBF4(0.149mmol，0.06eq.)，60℃反应17小时。反应体系升温到80℃，搅拌反应48小时。反应完成后，取样进行中控测试。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例14的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝31.65％/0％/50.66％。
实验例15
化合物BG-10(1.0g，2.49mmol，1eq.)，BG-5游离碱(3.49mmol，1.4eq.)和杂氮双环(DBU)(7.47mmol，3eq.)加入到反应釜中，然后加入N，N-二甲基甲酰胺4mL。对反应釜经行氮气置换，然后加入碘化亚铜(0.149mmol，0.06eq.)和Pd(OAc)2(0.149mmol，0.06eq.)，P(t-Bu)3HBF4(0.149mmol，0.06eq.)，60℃反应17小时。反应体系升温到80℃，搅拌反应48小时。反应完成后，取样进行中控测试。
然后按照与实验例1相同的方式进行中间控制和测试，得到实验例15的中控结果为：BG-10/BG-11A/BG-11＝0％/1.41％/54.30％。
表1催化剂筛选结果
从筛选结果可以看出，当使用Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dibenzalacetone)Cl2和Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2(使用Pd(OAc)2做催化剂时，跟膦配体一起使用)等作为催化剂时，存在大量的BG-10无法转化为BG-11。如实验例2中使用了Pd(PPh3)2Cl2作为催化剂，31.6％的BG-10没有转化，BG-10的中控转化率为50.4％。而当使用Pd(dppf)Cl2和/或Pd(dtbpf)Cl2作为催化剂时，BG-10的中控转化率可大幅提高，如实验例1和实施例3中使用了Pd(dppf)Cl2，BG-10的剩余量仅为0.3％和0.1％；使用了Pd(dtbpf)Cl2作为催化剂BG-10的剩余量仅有2.6％。
虽然使用Pd(dppf)Cl2作为催化剂时，BG-10的转化率较高，但是获得的BG-11的手性纯度却仅有90.1％(实验例1)，该纯度无法该纯度无法直接用于下一步的药品生产，需在后续生产步骤通过化学拆分来提高手性纯度。
而使用了Pd(dtbpf)Cl2作为催化剂的实验例7不但有较高的BG-10的转化率，而且本步反应产物BG-11的手性纯度可以达到99.0％，可省去化学拆分的步骤，从而降低了生产成本。
实施例1
将64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和60mL水组成的混合溶剂中以形成悬浊液，将该悬浊液的温度降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于75mL水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，对有机相进行水洗并过滤除去不溶物。将所得有机相浓缩、共沸并除水，然后加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g的四甲基胍和60mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(4.5mmol，0.060eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(4.5mmol，0.060eq.)。将反应体系升温到80℃，然后搅拌反应混合物22小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。有机相用120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180g正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。升温溶解体系中产生的固体，然后降温到40℃，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到5℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品40～45℃真空干燥以得到产品BG-11(HPLC纯度99.8％，手性纯度99.3％，中控结果：BG-10/BG-11A/BG-11＝0％/3.6％/81.3％，原料BG-10完全转化，剩余中间体BG-11A为3.6％，BG-11为81.3％，产率75.1％)。
实施例2
将64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和45mL水组成的混合溶剂中，降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于120mL水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物。所得有机相浓缩共沸除水，然后加入90mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g四甲基胍和90mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(4.5mmol，0.060eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(4.5mmol，0.060eq.)。反应体系升温到80℃搅拌反应24小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。分离的有机相用120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180g正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。混合物蒸馏且升温溶解体系中产生的固体，然后降温到40～45℃结晶，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到5℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品45℃真空干燥得到产品BG-11(手性纯度99.53％，产率68.28％)。
实施例3
将64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和60mL水组成的混合溶剂中，降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于120mL的水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物。所得有机相浓缩共沸除水，然后加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g四甲基胍和60mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(4.5mmol，0.060eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(6.0mmol，0.080eq.)。反应体系升温到80℃搅拌反应22小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。分离的有机相用含120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180q正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。混合物蒸馏且升温溶解体系中产生的固体，然后降温到40～45C结晶，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到5℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品45℃真空干燥得到产品BG-11(手性纯度99.43％，产率76.98％)。
实施例4
将64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和60mL水组成的混合溶剂中，降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于120mL水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物。所得有机相浓缩共沸除水，然后加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g四甲基胍和60mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(3.75mmol，0.050eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(4.5mmol，0.060eq.)。反应体系升温到80℃搅拌反应22小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。分离的有机相用120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180g正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。混合物蒸馏且升温溶解体系中产生的固体，然后降温到40～45℃结晶，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到5℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品45℃真空干燥得到产品BG-11(手性纯度99.50％，产率69.93％)。
实施例5
64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和60mL水组成的混合溶剂中，降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于120mL水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物。所得有机相浓缩共沸除水，然后加入60mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g四甲基胍和60mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(4.5mmol，0.060eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(4.5mmol，0.060eq.)。反应体系升温到80℃搅拌反应24小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。分离的有机相用120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180g正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。混合物蒸馏且升温溶解体系中产生的固体，然后降温到40～45℃结晶，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到3℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品45℃真空干燥得到产品BG-11(手性纯度99.32％，产率75.01％)。
实施例6
将64.0g的BG-5的盐(105mmol，1.4eq.)悬浮在由150mL正庚烷和60mL水的混合溶剂中，降温到5℃。将23.4g氢氧化钾溶解于120mL水中，加入到上述悬浊液，接着搅拌2小时，然后升温到室温。静置分相，收集有机相，水洗，过滤除去不溶物。所得有机相浓缩共沸除水，然后加入60mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)，继续蒸馏除去剩余的正庚烷，得到BG-5游离碱的N，N-二甲基甲酰胺溶液。将BG-5溶液转移到反应釜内，然后加入30.0g的BG-10(75mmol，1.0eq.)，25.8g四甲基胍和60mL的N，N-二甲基甲酰胺溶液。对反应釜进行氮气置换，然后加入碘化亚铜(4.5mmol，0.060eq.)和Pd(dtbpf)Cl2(4.5mmol，0.060eq.)。反应体系升温到80℃搅拌反应24小时。反应完成后，降温到室温，然后加入200～250g甲基叔丁基醚和250～300g水。搅拌一段时间后，静置分去水相，有机相加水洗涤。分离的有机相用120～160g含5％硫脲和5％氯化钠混合水溶液洗涤，然后通过硅胶过滤。滤液进行减压蒸馏，补加150～180g正庚烷，再用硅胶进行过滤。滤液减压蒸馏，然后加入甲醇进行溶剂交换。混合物蒸馏且升温溶解体系中产生的固体，然后降温到35～45℃结晶，加入晶种BG-11诱导结晶，缓慢加入水使产品充分析出，然后降温到5℃。过滤收集固体，并用甲醇/水混合溶剂洗涤，湿品45℃真空干燥得到产品BG-11(手性纯度99.35％，产率67.69％)。
需要说明的是BG-11晶种可以按照任意实施例描述的方法(在不加入晶种的情况下)，即可以制备获得。首次小批量制备该晶型不需要晶种，后续制备和生产可以用之前批次的产品作为晶种。加晶种主要是为了更好的控制结晶过程，使产品平稳的析出，防止暴析。加晶种不是必须操作，不加晶种也可以结晶获得需要的晶体。
上文中已经用一般性说明、具体实施方式和试验对本发明做了详尽的描述，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。将所有引用的参考文献的全部内容通过引用的方式并入本申请中。
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