一种新型nh-亚砜亚胺类化合物及合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工中间体合成
技术领域
，具体涉及一种新型NH-亚砜亚胺类化合物及合成方法。背景技术
NH-亚砜亚胺是砜类氮杂环类化合物的一种，其骨架具有独特的结构和性质，该类骨架被广泛应用于药物分子中，例如，治疗哮喘性疾病的药物suloxifen(如图1的a所示)、Ru31156(图1的b所示)(RU 31156.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther,1978,231(2):328-339.)；治疗癌症的药物BAY 1000394已进入临床阶段(如图1的c所示)(Mol.Cancer.Ther.,2012,11(10):2265-2573.)；L-丁硫氨酸亚砜亚胺(BSO)能够恢复肿瘤细胞对美法仑的敏感能力(如图1的d所示)(J.Bio.Chem.,1979,254(25):1205-1209)，L-甲硫氨酸亚砜亚胺对生物合成谷胱甘肽具有催化作用(如图1的e所示)(R.Proc.Soc.Lond.B,1950,137(888):402-17.)；维生素D3类似物对细胞色素P450C24具有抑制作用(如图1的f所示)(J.Med.Chem.,2004,47(27):6854-6863)。因此，NH-亚砜亚胺类化合物的合成具有非常重要的药用研究价值。
目前，已知的报道均为在无金属催化剂条件下，采用硫化物直接合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法。2017年，Luisi和Bull通过使用过量的二乙酰氧基碘苯作为氧化剂，2当量的氨基甲酸铵提供氮源，25℃条件下，在甲醇溶剂中实现了硫醚向硫化物的高度化学选择性N-和O-基团转移(如图2的a所示)(Chem.Commun.,2017,53(2):348-351)；同年，Li课题组报道了，使用2.3当量的二乙酰氧基碘苯作反应催化剂提供大量高价碘试剂，1.5当量的碳酸铵提供氮源，甲醇作溶剂，实现了硫醚直接合成亚砜亚胺类化合物(如图2的b所示)(ChemistrySelect.,2017,2(4):1620-1624)；2018年，Reboul课题组使用硫醚为底物原料，2.1当量的二乙酰氧基碘苯作为反应催化剂，1.5当量的氨基甲酸铵作为氮源，甲醇作溶剂一步合成NH-亚砜亚胺类化合物(如图2的c所示)(Chem.Eur.J.,2018,24(64):17006-17010)。
以上硫醚直接合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法均需要大量且过量的高价碘试剂，由于高价碘在有机溶剂中的溶解度很大，上述现行的处理方法一般需要在反应结束后对反应混合液进行层析柱分离，不仅给产物分离、碘苯的回收利用造成了困难，同时消耗了大量的有机溶剂，环境不友好。因此，上述硫醚直接合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法受到了很大的限制，反应及处理过程中所用试剂的制备成本通常都比较昂贵或者需要用到有害的过氧化剂，为了解决这些问题，必须开发新的合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法。
电化学是实现可持续发展的一种有吸引力的方法，由于其反应过程中不需要额外加入氧化剂、还原剂或毒性较大的金属催化剂，反应过程中产生的废物较少，相对于化学氧化剂而言，电子可以可持续使用，提供的氧化还原试剂比较清洁，而且价格不高，且可以循环使用，这样的有益效果是目前合成反应比较期待的。目前，已经有很多关于芳基碘化物电化学可以生成高价λ3-碘化物的报道，阳极氧化芳基碘化物原位生成高价碘是一种环保高效合成高价碘试剂的方法。但是，目前关于电化学直接合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法还未有报道。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种新型NH-亚砜亚胺类化合物及合成方法，该新型NH-亚砜亚胺类化合物拓展了NH-亚砜亚胺类化合物的种类，为含有NH-亚砜亚胺骨架药物的合成奠定了基础；本发明公布的一种新型NH-亚砜亚胺类化合物的合成方法，其本质为电化学合成，即通过使用电流作为唯一氧化剂氧化芳基碘原位生成催化量的高价碘试剂催化反应制备NH-亚砜亚胺类化合物的方法，其中NH-和O-的高选择性一锅转移是通过简单的氨源和催化量的碘代芳烃实现的；这种高效的电化学合成方法可以从容易获得的硫化物直接合成获得NH-亚砜亚胺类化合物，且产率高达80％以上；本发明这种电化学合成方法具有操作简单、处理方便、收率较高等特点，同时避免大量高价碘试剂的使用，减少环境污染，满足目前推崇的绿色理念，这种电化学方法比传统方法更具有生态足迹。
为实现上述目的，本发明的技术方案目的之一是设计一种新型NH-亚砜亚胺类化合物，其结构式如式1所示：
式1中，R1选自烷基或芳基中的一种，R2选自烷基或芳基中的一种。
本发明的技术方案目的之二是提供一种上述新型NH-亚砜亚胺类化合物的合成方法，向一个三颈烧瓶中，依次加入硫醚类化合物(如式2所示)、铵源化合物、电解质、低价态碘催化剂和溶剂，随后将电极的阳极和阴极分别插入到反应溶液中，接通恒定电流7～10mA，在20～30℃条件下搅拌反应5～8h，反应结束后，经柱层析分离，得到NH-亚砜亚胺类化合物(如式1所示)，其反应通式如下：
式2中，R1选自烷基或芳基中的一种，R2选自烷基或芳基中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述硫醚类化合物、铵源化合物、电解质、低价态碘催化剂的摩尔投料比为1∶1.5～3∶1～2∶0.1～0.2，优选为1∶2∶1∶0.1。
进一步优选的技术方案还有，所述铵源化合物为醋酸铵
进一步优选的技术方案还有，所述低价态碘催化剂为对碘代苯胺、对碘苯甲醚中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述电解质为四丁基六氟磷酸铵、四丁基乙酸铵中的一种，所述电解质在反应体系中的浓度为0.1～0.3mol/L，优选为0.2mol/L。
进一步优选的技术方案还有，所述溶剂为六氟异丙醇与甲醇的混合液，二者的体积比为1∶1；或者所述溶剂为四氢呋喃与甲醇的混合液，二者的体积比为1∶1。
进一步优选的技术方案还有，所述阳极为石墨电极，所述阴极为金属铂电极。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明公布的一种新型NH-亚砜亚胺类化合物，是砜类的单氮等电子体化合物，其具有特殊活性，拓展了NH-亚砜亚胺类化合物的种类，为含有NH-亚砜亚胺骨架药物的合成奠定了基础，尤其在医药、农药领域中有极大的研究价值，是农药、医药合成中构建杂环化合物的重要中间体。目前没有良好的合成途径和高效简便的合成方法，使得亚砜亚胺类化合物其他位置上的合成在生物和医药界的应用受到了限制，因此其他位置上合成的亚砜亚胺类化合物成为首要研究对象。
2、本发明公布的一种新型NH-亚砜亚胺类化合物的合成方法，其本质为电化学合成，即通过使用电流作为唯一氧化剂氧化芳基碘原位生成催化量的高价碘试剂催化反应制备NH-亚砜亚胺类化合物的方法，其中NH-和O-的高选择性一锅转移是通过简单的氨源和催化量的碘代芳烃实现的；这种高效的电化学合成方法可以从容易获得的硫化物直接合成获得NH-亚砜亚胺类化合物，且产率高达80％以上；本发明这种电化学合成方法具有操作简单、处理方便、收率较高等特点，同时避免大量高价碘试剂的使用，减少环境污染，满足目前推崇的绿色理念，这种电化学方法比传统方法更具有生态足迹。
附图说明
图1是目前已报到的NH-亚砜亚胺类化合物的结构式；
图2是目前已报到的硫醚直接合成NH-亚砜亚胺类化合物的方法；
图3是本发明新型NH-亚砜亚胺类化合物的结构示意图；
图4是本发明新型NH-亚砜亚胺类化合物合成方法的反应机理图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明的合成方法合成(S-甲基亚砜亚胺基)苯，其结构如图3的2a所示，具体操作步骤如下：
将称量好的甲基苯基硫醚24.83mg(0.2mmol)、醋酸铵30.84mg(0.4mmol)、电解质四丁基乙酸铵60.30mg(0.2mmol)依次加入干净的10mL三口烧瓶中；然后用100μL微量注射器吸取对碘苯甲醚溶液，并在分析天平上称量得到4.683mg(0.02mmol)注射到上述三口烧瓶中；用5mL量筒分别取2mL六氟异丙醇和甲醇，倒入10mL烧杯中混合均匀得混合溶剂，再将混合溶剂倒入上述三口烧瓶中；在上述三口烧瓶的两侧接口内分别接入石墨作为阳极和金属铂作为阴极，并连接到直流稳压电源上，三口烧瓶中间接口接入电子搅拌器，安装完毕后，打开电源开关，保持电流稳定在8mA，25℃条件下搅拌电解反应6h后，用毛细管沾取一点反应后混合物滴到高效薄层层析硅胶板上，并将层析硅胶板置于含有少量石油醚/乙酸乙酯洗脱液(二者体积比为5:1)的试剂瓶中，再将层析硅胶板拿出吹干，放入暗箱三用紫外分析仪中，当分析结果表明电解反应完成后，即甲基苯基硫醚完全消失；将反应完全的混合液放到旋转蒸发仪上旋转蒸发去除溶剂，残余物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中(使高价态碘还原为低价态碘)，并转移到250mL分液漏斗中，用二氯甲烷(DCM)溶剂萃取三次，每次倒入20mL DCM；取下层液体放入200mL烧杯中，倒入适量的无水硫酸钠干燥，再用漏斗过滤得到干净溶液，溶液转移到100mL圆底烧瓶中，并在旋转蒸发仪上减压蒸馏，待溶剂完全蒸发后，得到干燥粉末；向干燥粉末中加入适量层析硅胶，并加入少量二氯甲烷(DCM)溶解，再通过旋转蒸发去除溶剂，待样品干燥状态与加入的层析硅胶一样时，取出一点样品留样；将层析柱固定好后，将拌好的层析硅胶与石油醚的混合液放入层析柱内，填料同时，用洗耳球轻轻敲打，使填料紧实；最后将拌好的样品粉末缓慢倒入层析柱上方，之后先用少量石油醚溶液分离大量杂质，再用石油醚/乙酸乙酯洗脱液(二者体积比为5:1)分离纯化，将得到的溶液通过薄层层析法(TLC)分析获得含有目标化合物的洗脱液，将含有目标化合物的洗脱液减压蒸馏得到干燥的纯(S-甲基亚砜亚胺基)苯，其质量为26.2mg，产率为84％(以甲基苯基硫醚计)，核磁检测纯度在95％以上，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97–7.90(m,2H),7.58–7.52(m,1H),7.51–7.44(m,2H),3.04(s,3H),2.92(s,1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ143.32,133.07,129.25,127.63,46.05.HRMS(ESI):calcd.for C7H10NOS([M+H]+)156.0483,found 156.0490.
实施例2
采用本发明的合成方法合成苄基(亚氨基)(萘-2-基)-16-磺酮，其结构如图3的2p所示，具体操作步骤如下：
将称量好的苄基(萘-2-基)硫烷50.07mg(0.2mmol)、醋酸铵30.84mg(0.4mmol)、电解质四丁基乙酸铵60.30mg(0.2mmol)依次加入干净的10mL三口烧瓶中；然后用100μL微量注射器吸取对碘苯甲醚溶液，并在分析天平上称量得到4.683mg(0.02mmol)注射到上述三口烧瓶中；用5mL量筒分别取2mL四氢呋喃和甲醇，倒入10mL烧杯中混合均匀得混合溶剂，再将混合溶剂倒入上述三口烧瓶中；在上述三口烧瓶的两侧接口内分别接入石墨作为阳极和金属铂作为阴极，并连接到直流稳压电源上，三口烧瓶中间接口接入电子搅拌器，安装完毕后，打开电源开关，保持电流稳定在8mA，25℃条件下搅拌电解反应6h后，用毛细管沾取一点反应后混合物滴到高效薄层层析硅胶板上，并将层析硅胶板置于含有少量石油醚/乙酸乙酯洗脱液(二者体积比为5:1)的试剂瓶中，再将层析硅胶板拿出吹干，放入暗箱三用紫外分析仪中，当分析结果表明电解反应完成后，即甲基苯基硫醚完全消失；将反应完全的混合液放到旋转蒸发仪上旋转蒸发去除溶剂，残余物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中(使高价态碘还原为低价态碘)，并转移到250mL分液漏斗中，用二氯甲烷(DCM)溶剂萃取三次，每次倒入20mL DCM；取下层液体放入200mL烧杯中，倒入适量的无水硫酸钠干燥，再用漏斗过滤得到干净溶液，溶液转移到100mL圆底烧瓶中，并在旋转蒸发仪上减压蒸馏，待溶剂完全蒸发后，得到干燥粉末；向干燥粉末中加入适量层析硅胶，并加入少量二氯甲烷(DCM)溶解，再通过旋转蒸发去除溶剂，待样品干燥状态与加入的层析硅胶一样，取出一点样品留样；将层析柱固定好后，将拌好的层析硅胶与石油醚混合液放入层析柱内，填料同时，用洗耳球轻轻敲打，使填料紧实，最后将拌好的样品粉末缓慢倒入层析柱上方，之后先用少量石油醚溶液分离大量杂质，再用洗脱液石油醚/乙酸乙酯洗脱液(二者体积比为5:1)分离纯化，将得到的溶液通过薄层层析法(TLC)分析获得含有目标化合物的洗脱液，将含有目标化合物的洗脱液减压蒸馏得到干燥的纯苄基(亚氨基)(萘-2-基)-16-磺酮，其质量为45.58mg，产率为81％(以苄基(萘-2-基)硫烷计)，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.26(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.9,4.7,1.9Hz,3H),7.67(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),7.21–7.14(m,3H),7.08–7.02(m,2H),4.45–4.31(m,2H),2.45(s,1H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ135.04,132.11,131.09,130.53,129.34,129.02,128.99,128.81,128.50,127.85,127.44,123.72,64.58.HRMS(ESI):calcd.forC17H15NOS([M+H]+):282.0953,found 282.0966.
同理，还可以采用本发明的新型NH-亚砜亚胺类化合物的合成方法制备如图3的2b～2o、2q～2v所示的NH-亚砜亚胺类化合物，且这些NH-亚砜亚胺类化合物的产率均在80％以上。
实施例1中的反应机理如下：
如附图4所示，通过在富含醋酸盐的六氟异丙醇中恒电流电解，碘芳烃A在阳极氧化原位生成高价碘催化剂B(苯基碘(III)二乙酸酯)，苯基碘(III)二乙酸酯直接与NH3反应得到关键的氮烯中间体C；然后，氮烯中间体C被硫醚类化合物(化合物1)捕获反应得到硫亚胺中间体D，硫亚胺中间体D通过乙酸根阴离子或甲醇进行亲核攻击得到硫腈中间体E，并再生碘芳烃A，硫腈中间体E被MeOH攻击得到NH-亚砜亚胺类化合物(化合物2)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
