一种2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯、2-氨基,2-氰基乙酸及其合成工艺
技术领域
本发明涉及制药领域，特别是涉及一种2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯、2-氨基,2-氰基乙酸及其合成工艺。
背景技术
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶是维生素叶酸及其他一系列高效低毒的抗病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦等药物的重要中间体。
目前2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶一直是采用传统的合成路线：
(1)盐酸胍/硝酸胍+甲醇钠/甲醇＝游离胍+甲醇溶液；
(2)游离胍+氰乙酸甲酯/氰乙酸乙酯＝2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；
(3)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶+亚硝酸钠＝2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；
(4)2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶+H2(催化剂)＝2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。
但上述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成路线存在如下缺陷：
其中，第(3)步生成的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶是固状物而且水溶性特别低，在不同处理条件下的溶解度为5～10％，溶解后的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行加压催化加氢工艺，使2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶转化为最终产物2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，此过程的耗水量为20～25倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶产品需要消耗20～25吨水)。若使用有机溶剂替代水，在处理残留溶剂上的费用也特别高，没有经济可行性。
发明内容
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种用于合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的中间体及该中间体的合成工艺，使2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶合成过程中耗水量大大降低，废水产量也大大降低，从而克服现有的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的不足。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
本发明采用了一种新的用于合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的中间体，该中间体为2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。
该中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯的合成工艺，包括：
液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯经加压催化加氢反应生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。
本发明在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中，改变了传统的合成工艺，使其不生成固态的中间体2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，取而代之，利用一个液态的化合物2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯进行催化加氢反应来生成新的中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯，然后该物质可运用在直接与胍基合环而生成2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。因此，在加氢反应步骤中无需消耗大量的水，也不会产生大量的废水。
作为本发明的进一步改进，所述液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯是采用氰乙酸甲酯/乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成的。
通过上述亚硝化反应，可以简单快捷地生成液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。
基于上述新的中间体(2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯)的发现，本发明进一步开发了上述中间体的其他应用。
本发明提供了一种2-氨基,2-氰基乙酸的合成工艺，包括：
2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯与氢氧化钠反应生成2-氨基,2-氰基乙酸钠；
2-氨基,2-氰基乙酸钠与盐酸反应生成2-氨基,2-氰基乙酸；
所述2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯采用前述的合成工艺合成。
进一步地，在2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯与氢氧化钠反应生成2-氨基,2-氰基乙酸钠的过程中，温度控制在0～20℃，PH值控制在10～11；在2-氨基,2-氰基乙酸钠与盐酸反应生成2-氨基,2-氰基乙酸的过程中，温度控制在50～70℃，PH值控制在3～6。
本发明还提供了一种采用上述方法合成的2-氨基,2-氰基乙酸。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明改变了2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶传统合成工艺中先环化、再亚硝酸化、再催化加氢的方式，而是先亚硝酸化、再催化加氢、最后再合环反应的方式，其利用液态的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯进行催化加氢反应，先生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯，该物质可以直接与胍基合环而生成2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶。因此，在加氢反应步骤中无需消耗大量的水，也不会产生大量的废水，有很大的经济意义和环保意义。
2、基于上述新的中间体(2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯)的发现，本发明进一步开发了上述中间体的应用，除了前述的用于与胍基合环而生成2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶外，还可以用于合成2-氨基,2-氰基乙酸，为2-氨基,2-氰基乙酸的合成开辟了一条新的路径。
具体实施方式
实施例1 2-氨基,2-氰基乙酸甲酯的合成工艺
采用如下反应式：
1)氰乙酸甲酯+亚硝酸钠＝2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯；
2)2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯+H2(催化剂)＝2-氨基,2-氰基乙酸甲酯。
即先采用氰乙酸甲酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯，生成2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯为液体形态；在亚硝化反应过程中，反应滴加方式不限，反应容器不限，滴加速度不限，滴加比例不限，温度控制在-20～100℃不限；滴加方式，速度，比例均不影响此步反应的完成，温度在-20～100℃也均可实现，但是在0～20℃为较优范围。
再利用液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯经加压催化加氢反应生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯；对于此催化加氢步骤，可以选择使用镍、钯、铂、铑等贵金属作为催化剂，催化剂的浓度，形式不限。催化反应过程中的压力0.1～10Mpa,时间1～1000分钟，使用任何形式的反应容器不限，反应温度0～150℃不限；在不同的催化条件下均可实现，但是铂催化剂是较优选择，压力在1～2Mpa,温度在50～80℃为较优范围。
在获得上述中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯的基础上，可以继续配合游离胍来生成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。可采用下述反应式：
游离胍+2-氨基,2-氰基乙酸甲酯＝2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶；
通过采用上述特殊合成工艺获得的2-氨基,2-氰基乙酸甲酯作为中间体，进一步合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，其中耗水量和废水产量为0.5倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶耗水和废水约为0.5吨)。如采用背景技术中的传统合成工艺，耗水量和废水产量为25倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶耗水和废水约为25吨)。
实施例2 2-氨基,2-氰基乙酸乙酯的合成工艺
本实施例与实施例1的不同在于，将其中的甲酯均替换为乙酯，其他不变。
实施例3 2-氨基,2-氰基乙酸的合成工艺
采用如下反应式：
1)氰乙酸甲酯/乙酯+亚硝酸钠＝2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯；
2)2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯+H2＝2-氨,2-氰基乙酸甲酯/乙酯；
3)2-氨,2-氰基乙酸甲酯/乙酯+氢氧化钠＝2-氨基,2-氰基乙酸钠
4)2-氨基,2-氰基乙酸钠+盐酸＝2-氨基,2-氰基乙酸；
即先按实施例1或实施例2的合成工艺先合成中间体2-氨基,2-氰基乙酸甲酯或2-氨基,2-氰基乙酸乙酯。
然后2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯与氢氧化钠反应生成2-氨基,2-氰基乙酸钠；在此过程中，温度控制在0～20℃，PH值控制在10～11；最后2-氨基,2-氰基乙酸钠与盐酸反应生成目标产物2-氨基,2-氰基乙酸，在此过程中，温度控制在50～70℃，PH值控制在3～6。
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