一种去甲文拉法辛的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成
技术领域
，具体涉及一种去甲文拉法辛的合成方法。背景技术
去甲文拉法辛(desmethylvenlafaxine，1，化学名为1一[2-N,N-～-甲胺基-1一(4一羟基苯基)乙基]环己醇，是美国惠氏公司开发的新型苯乙胺类抗抑郁药，已于2008年2月29日通过FDA批准在美国上市。作为经典抗抑郁药物文拉法辛的活性代谢产物，其药理活性与文拉法辛类似，但不良反应更小，疗效更加确切。1在人体内抑制5一羟色胺和去甲肾上腺素的重摄取，使其在突触间隙有足够的浓度，增强中枢神经系统内其神经递质活性，从而改善情绪，发挥抗抑郁作用。
现有合成去甲文拉法辛的方法有以下四种：1、以对羟基苯乙酮为原料，通过苄基化、卤代、氨解、还原、羟基卤代、缩合、脱苄基反应以及与丁二酸/水成水合盐合成琥珀酸去甲文拉法辛，该方法步骤长，收率低，生产成本高，特别是中间用到丁基锂，硼氢化钠等昂贵而且危险的工艺，该工艺不适合产业化生产。2、对羟基苯乙腈为起始原料，经羟基用苄基保护，和环己酮缩合反应，再经加压钯碳催化加氢及Eschweiler-Clark反应得去甲文拉法辛的新工艺。该方法步骤虽然少，但是，钯碳催化加氢还原氰基和脱苄基这一步，非常难以实现。因为钯碳还原氰基副产物非常多，一般还原氰基都不用钯碳做催化剂，而是雷尼镍做催化剂。所以，这个工艺根本就无法实现。3、以化合物1-[2.胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇为原料，在硫醇盐阴离子、钴或二苯基磷锂的催化作用下脱甲基得l-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，经环糊精包合后，与甲醛或多聚甲醛和甲酸发生N-甲基化反应制得目标物1，总收率约为70％。起始原料1-[2-胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇经脱甲基后，再在氨基上进行N-甲基化得到目标物。此方法N-甲基化步骤反应20h以上仍不完全，同样也存在脱甲基反应条件剧烈，起始原料不易得且价格昂贵等缺点，不适于工业化生产。4、通过文拉法辛与三卤化铝硫醇体系，在0℃～25℃反应合成去甲文拉法辛。具体工艺是采用三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)、硫醇或三卤化铝(三氯化铝、三溴化铝)硫醇二氯甲烷体系，完成反应后用无机酸调pH至酸性，有机溶媒洗涤，用碱调pH9.5～10析出沉淀，经过滤、洗涤、真空干燥得产物，得到去甲文拉法辛。实际上，去甲文拉法辛在在酸性条件下极为不稳定，特别是用三氯化铝等强酸条件很快分解，从而得不到去甲文拉法辛。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种去甲文拉法辛的合成方法，不采用以酚羟基为保护基的原料，从而无需加入难闻有毒的硫醇来脱酚羟基的保护基，避免污染环境；还具有条件温和，无需高温处理，收率高，纯度高的优点，适合工业大规模生产。
本发明的目的采用如下技术方案实现：
一种去甲文拉法辛的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
所述合成方法包括以下步骤：
1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈；结构式如下：
2)式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；结构式如下：
3)式(3)的环氧化合物中加入雷尼镍和氢氧化钾，高压加氢，得到式(4)的氨基物；结构式如下：
4)式(4)的氨基物加入甲酸和甲醛，得到式(5)的去甲文拉法辛。结构式如下：
进一步，步骤1)中，所述活化剂为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的一种；所述活化剂、环己酮和对羟基苯乙腈的质量比为0.6～1：1：1.22～1.25。
再进一步，步骤1)中，将所述活化剂和所述环己酮溶解在无水乙醇中，在25～30℃下加入所述式(1)的对羟基苯乙腈，添加完毕后，在70～80℃下搅拌反应5～6小时；在保证对羟基苯乙腈反应完毕后，减压浓缩无水乙醇，加入水后，在0～5℃下搅拌2～3小时，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼后，得到所述式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈。
进一步，步骤2)中，在1～2L醋酸中加入1～1.5mL硫酸，冷却到0～5℃，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水；滴加完毕后，在0～5℃搅拌反应1～2小时；继续搅拌，在0～5℃滴加2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈的二氯甲烷溶液；滴加完毕后，在5～10℃搅拌反应4～5小时；在保证2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈反应完全后，静置分层，取出下面二氯甲烷层，上面的水层再加入二氯甲烷提取，然后再与取出的二氯甲烷层合并，再用浓度为20％亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，再加入水，在0～5℃下搅拌3～4小时，过滤，用水洗涤滤饼后，烘干滤饼，得到式(3)的环氧化合物。
再进一步，步骤2)中，所述过氧乙酸和式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈的质量比为1：3～4。
进一步，步骤3)中，所述式(3)的环氧化合物和雷尼镍的质量比为5～8：1，所述氢氧化钾的加入量为环氧化合物质量的0.1～0.5wt％。
再进一步，步骤3)中，在高压釜中，加入无水乙醇溶解式(3)的环氧化合物和雷尼镍，通入氮气置换高压釜内空气后，再通入氢气，控制压力为4～5MPa，在65～75℃下加氢反应12～14小时；在保证式(3)的环氧化合物反应完全无残留后，过滤，回收雷尼镍；再减压浓缩乙醇，加入乙醇和水的混合溶液进行重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，滤饼烘干，得到式(4)的氨基物。
进一步，步骤4)中，加入醋酸和甲酸的混合溶液和甲醛水溶液，再加入式(4)的氨基物，在110～115℃搅拌反应15～16小时，在保证式(4)的氨基物反应完全后，浓缩，回收醋酸和甲酸的混合溶液，得到的浓缩物用二氯甲烷溶解，转入分液漏斗，再用浓度为10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤；减压浓缩二氯甲烷，加入水重结晶，过滤，再用水洗涤滤饼，烘干滤饼，得到得到式(5)的去甲文拉法辛。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明的制备方法为：第一步：采用对羟基苯乙腈为原料，在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈；第二步：2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈用过氧乙酸氧化，得到环氧化合物；第三步：环氧化合物加入催化剂雷尼镍，氢氧化钾助催化，高压加氢，得到氨基物；第四步：氨基物再经过Eschweiler–Clarke反应，即氨基物在甲酸-甲醛体系反应，得到去甲文拉法辛。本发明没有采用酚羟基保护基的原料来制备去甲文拉法辛，无需加入硫醇来脱酚羟基保护基，安全无毒，具有环境友好性。本发明所用反应物价廉易得因此能降低生产成本，另外合成方法步骤简单，反应条件温和，总收率达87％以上，适合大规模工业生产。
具体实施方式
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
一种去甲文拉法辛的合成方法，所述合成方法的反应路线包括：
所述合成方法包括以下步骤：
1)选用式(1)的对羟基苯乙腈在无水条件下，加入活化剂，与环己酮反应，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈；
2)式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈加入过氧乙酸氧化，得到式(3)的环氧化合物；
3)式(3)的环氧化合物中加入雷尼镍和氢氧化钾，高压加氢，得到式(4)的氨基物；
4)式(4)的氨基物加入甲酸和甲醛，得到式(5)的去甲文拉法辛。
实施例1
1)在5L三口烧瓶中，加入3L无水乙醇、240g甲醇钠、400g环己酮，搅拌，在25～30℃缓慢加入500g对羟基苯乙腈。加毕，在70～80℃搅拌反应6小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证对羟基苯乙腈反应完全后，结束反应。减压浓缩乙醇，加入3L水，在0～5℃搅拌3小时，过滤，200ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到750g式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈。纯度：98.6％(HPLC归一法)。收率：92.3％。
2)在5L三口烧瓶中，加入1L醋酸和2mL硫酸，冷却到5℃以下，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水500g。滴加完毕，在0～5℃搅拌反应1小时。在0～5℃缓慢滴加600g2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈与2L二氯甲烷配成的溶液。滴加完毕，在5～10℃搅拌反应4小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈反应完全，结束反应。转入5L分液漏斗，分层。下面二氯甲烷层转入5L三口烧瓶，上面酸水层用500ml二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层入5L三口烧瓶。再加入浓度20％亚硫酸氢钠水溶液1L洗涤两次，水1L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水3L，在0-5℃搅拌3小时，过滤，200ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到610g式(3)的环氧化合物。纯度：99.1％(HPLC归一法)。收率：93.7％。
3)在2L高压釜中，加入1L无水乙醇、400g环氧化合物、50g雷尼镍和0.4g氢氧化钾，用氮气置换三次，使空气完全排出后，通入氢气，控制氢气压力4～5MPa，在55～70℃加氢反应反应10小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证环氧化合物反应完毕，结束反应。过滤，回收雷尼镍催化剂。减压浓缩乙醇，加入3L混合比为1：1的乙醇和水的混合溶液重结晶，过滤，100ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(4)的氨基物406g。纯度：99.6％(HPLC归一法)。收率：98.6％。重复步骤3)三次至收集到1kg氨基物；
4)在10L三口烧瓶中，加入醋酸5L，甲酸1ml，37％甲醛水溶液1L，再加入式(4)的氨基物1kg。在110-115℃搅拌反应15小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为1：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证氨基物反应完毕，结束反应。浓缩，回收醋酸和甲酸可套用下次反应。浓缩物用6L二氯甲烷溶解，转入10L分液漏斗，分别用浓度为10％碳酸氢钠水溶液2L洗涤两次，水2L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水6L重结晶，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到去甲文拉法辛1kg。纯度：99.9％(HPLC外标法，以纯度99.9％的购自麦克林的去甲文拉法辛作为对照品)。收率：89.2％。
实施例2
1)在5L三口烧瓶中，加入3L无水乙醇、330g乙醇钠和410g环己酮，搅拌，在25～30℃缓慢加入对羟基苯乙腈500g。加毕，在70～80℃搅拌反应5小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证对羟基苯乙腈反应完全后，结束反应。减压浓缩乙醇，加入水3L，在0～5℃搅拌3小时，过滤，200ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈761g。纯度：98.1％(HPLC归一法)。收率：93.2％。
2)在10L三口烧瓶中，加入醋酸2.2L和硫酸1ml，冷却到5℃以下，搅拌，在0～5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水1.5kg。滴加完毕，在0～5℃搅拌反应1小时。搅拌，在0～5℃缓慢滴加2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈1.5kg与4L二氯甲烷配成的溶液。滴加完毕，在5～10℃搅拌反应4小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈反应完全，结束反应。转入10L分液漏斗，分层。下面二氯甲烷层转入10L三口烧瓶，上面酸水层用1.5L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层入10L三口烧瓶。分别用浓度为20％亚硫酸氢钠水溶液2L洗涤两次，水2L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水6L，在0～5℃搅拌3小时，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(3)的环氧化合物1.51kg。纯度：99.5％(HPLC归一法)。收率：93.2％。
3)在5L高压釜中，加入无水乙醇3L、式(3)的环氧化合物1000g、雷尼镍200g和2g氢氧化钾，用氮气置换三次，待空气完全排出后，通入氢气，控制氢气压力4～5MPa，温度65～75℃加氢反应反应12小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证环氧化合物反应完毕，结束反应。过滤，回收雷尼镍催化剂。减压浓缩乙醇，用8L混合比为1：1的乙醇和水的混合溶液重结晶，过滤，100ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(4)的氨基物1005g。纯度：99.3％(HPLC归一法)。收率：97.3％。
4)在10L三口烧瓶中，加入醋酸5L，甲酸1ml和1L浓度为37％的甲醛水溶液，再加入氨基物1kg。在110～115℃搅拌反应15小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为1：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证氨基物反应完毕，结束反应。浓缩，回收醋酸和甲酸，可循环利用。浓缩物用6L二氯甲烷溶解，转入10L分液漏斗，分别用浓度为10％碳酸氢钠水溶液2L洗涤两次，水2L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水6L重结晶，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到去甲文拉法辛1kg。纯度：99.3％(HPLC外标法，以纯度99.9％的购自麦克林的去甲文拉法辛作为对照品)。收率：87.4％。
实施例3
1)在5L三口烧瓶中，加入7L无水乙醇、800g叔丁醇钾和810g环己酮，搅拌，在30℃缓慢加入对羟基苯乙腈1kg。加毕，在80℃搅拌反应4小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证对羟基苯乙腈反应完全后，结束反应。减压浓缩乙醇，加入水6L，在0～5℃搅拌3小时，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(2)的2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈1.53g。纯度：98.9％(HPLC归一法)。收率：95.0％。
2)在10L三口烧瓶中，加入醋酸2L和硫酸0.5ml，冷却到5℃以下，搅拌，在5℃缓慢滴加浓度为25％双氧水1.5kg。滴加完毕，在0～5℃搅拌反应1小时。搅拌，在5℃缓慢滴加2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈1.5kg与4L二氯甲烷配成的溶液。滴加完毕，在5～10℃搅拌反应4小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证2-环亚己基-2-(4羟基苯)乙腈反应完全，结束反应。转入10L分液漏斗，分层。下面二氯甲烷层转入10L三口烧瓶，上面酸水层用1.5L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层入10L三口烧瓶。分别用浓度为20％亚硫酸氢钠水溶液2L洗涤两次，水2L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水6L，在5℃搅拌3小时，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(3)的环氧化合物1.52kg。纯度：99.2％(HPLC归一法)。收率：94.1％。
3)在5L高压釜中，加入无水乙醇3L、式(3)的环氧化合物1000g、雷尼镍200g和5g氢氧化钾，用氮气置换三次，待空气完全排出后，通入氢气，控制氢气压力4～5MPa，温度75℃加氢反应反应10小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为3：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证环氧化合物反应完毕，结束反应。过滤，回收雷尼镍催化剂。减压浓缩乙醇，用8L混合比为1：1的乙醇和水的混合溶液重结晶，过滤，100ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到式(4)的氨基物1013g。纯度：99.6％(HPLC归一法)。收率：98.1％。
4)在10L三口烧瓶中，加入5L醋酸、1ml甲酸和1L浓度为37％的甲醛水溶液，再加入氨基物1kg。在115℃搅拌反应16小时。经过薄层色谱法(其中，吸附剂选用混合比为1：1的石油醚和乙酸乙酯溶液)检测，保证氨基物反应完毕，结束反应。浓缩，回收醋酸和甲酸，可循环利用。浓缩物用6L二氯甲烷溶解，转入10L分液漏斗，分别用浓度为10％碳酸氢钠水溶液2L洗涤两次，水2L洗涤一次。减压浓缩二氯甲烷，加入水6L重结晶，过滤，500ml水洗涤滤饼。滤饼烘干，得到去甲文拉法辛993.2g。纯度：99.5％(HPLC外标法，以纯度99.9％的购自麦克林的去甲文拉法辛作为对照品)。收率：88.6％。
综合以上实施例1～3得出如表1的数据：
表1采用实施例1～3的制备方法制备去甲文拉法辛的纯度和收率
如表1可知，利用实施例1～3的方法制备得到的去甲文拉法辛，纯度在99％以上，收率高达87％。一般制备去甲文拉法辛的收率仅在70％，利用本发明的方法制备去甲文拉法辛能提高去甲文拉法辛的收率，适合大规模生产。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
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