背景技术

随着近十年骨科内植入器械的使用增加，内植入假体感染成为一个日益严峻的临床问题。一旦感染发生，往往意味着至少数月的治疗周期以及极大的二次翻修手术，这将会对患者本人及家庭造成很大的痛苦和负担。保留关节假体前提下的清创与抗生素治疗(DAIR)被认为是治疗假体感染的首选措施。然而复杂的清创环境、耐药菌的产生以及保留的假体表面的细菌残留，都为早期感染治疗失败埋下了隐患。因而，赋予内植物假体自身抗菌特性，不失为一种抵抗假体感染的非抗生素解决方案。

目前，研究者们已经开发了一系列抗菌材料，赋予医疗内植入物不依赖于抗生素的抗菌性能。这些材料的配方通常涉及掺入金属元素，肽或聚合物等。利用这些材料本身具有的特性，可以直接造成细胞物理损伤抑或特异性地中断细菌的生理过程，例如DNA复制，细胞膜通透性等。例如，利用银离子会破坏细菌细胞膜并消除接触细菌的性能对材料进行改性，进而构建具备抑菌性能的医用内植入材料。尽管这些策略在对抗细菌感染方面已显示出令人鼓舞的功效，并在很大程度上避免了抗生素的滥用，另一方面，主要缺点在于引入这类金属元素改性内植入物为一个相对较新领域的探索，这意味着在认证和监管方面以及寻找最佳治疗窗口方面存在困难，并且很难兼具有效的抗菌性能而没有细胞毒性作用，这在很大程度上限制了它们的临床应用。因此，寻找更加强大且相对安全的涂层改性是十分有必要的。

聚维酮碘是临床上使用最广泛的消毒剂。碘是一种与能量代谢和神经发育有关的微量营养素，在使用聚维酮碘来对抗病原菌入侵时起着关键作用。碘/碘化合物可以有效地杀死细菌，并通过破坏细胞亚结构并干扰遗传物质的表达来根除已建立的生物膜。迄今为止，尚无碘诱导耐药菌的临床病例报道，这使碘成为替代抗生素的杰出候选药物。尽管数百年来碘被广泛用作消毒剂，但很少有研究报道使用碘来对抗骨科植入物在体内的感染。有研究表明将碘类消毒剂内用可显著增强这些内植入系统的抗菌性能。然而，由于碘在溶液中的难溶以不稳定的特性，利用碘溶液在钛表面上的简单物理吸收会造成有限的碘负载，碘释放就无法控制等缺陷。并且由于碘趋于升华成碘蒸气，这使得该方法在生理条件下易对周围组织产生伤害。因此，实现碘在内植物材料上的成功改性还需要的新思路与方法。

近年来，金属有机骨架(MOF)引起了研究者的极大关注，因为有序的金属纳米结构提供了超大的表面积，高负载能力，清晰的多孔结构以及可控的降解行为。通过选择合适的有机配体和反应条件，材料表面形成的MOF结构可以作为载药和控释载体，促进各种医学应用。尤其是，由于MOF具有与成分/结构相关的特征，包括具有细菌活性的响应性降解，活性氧种类的产生以及负载其他抗菌剂的能力，因此MOF具有对抗细菌感染的巨大潜力。除这些优点外，ZIF-8在抗菌领域还有其特殊的优势，原因是它的光催化效率高，对细菌感染涉及的酸性pH值具有响应性，细胞毒性低等。可以想象到，在PJI的背景下，ZIF-8可能成为基于MOF的抗菌表面修饰的极佳候选者。此外，ZIF-8材料对于碘单质具有极其强大的吸附性能，这也使得其作为载碘的表面修饰材料。

在本发明中，我们通过构建兼具近红外/pH双响应的“爆发”碘释放以及ZIF-8光动力效应的复合涂层。通过首先通过原位水热处理将ZIF-8固定在微弧氧化钛表面上，然后利用ZIF-8涂层的高吸收能力，采用气相沉积工艺将碘加载到ZIF-8上，从而构建了这种双响应控制系统。该系统受到酸性或一定时间的近红外照射刺激后，装载在ZIF-8上的碘就会因为ZIF-8载体的降解而引发其“触发爆发”的迅速释放，进而发挥碘的强大抑菌效果。我们证明，当该材料体系暴露于感染环境及NIR激发状态时，该改性材料在体外和体内均表现出明显提升的抗菌性能。此外，通过使用NIR激光作为碘传递的“开关”，成功实现了碘的触发释放，这充分解决了先前方法碘固定的弱点。此外，这种系统还能诱导人间充质干细胞的成骨分化，赋予材料兼具抗菌、促成骨分化的特性。