附图说明

图1是在通过静脉内(iv)或十二指肠内(id)递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。

图2是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Peceol中配制，如实施例中所述。

图3是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Labrafil M2125 CS中配制，如实施例中所述。

图4是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Labrafil M2125 CS中配制，如实施例中所述。

图5是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4401的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4401的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。

图6是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4444的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4444的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。

图7是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。

图8是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4419的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4419的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Maisine 35-1中配制，如实施例中所述。

图9是在通过iv或id递送施用测试品药物(其中展示的所有化合物是GC4403的衍生物)之后多达24小时的时间点来自血液样品的小型猪血浆中的GC4403的母体锰五氮杂大环状环络合物(不依赖轴向配体的组成)的血浆浓度的一系列特性图，其中id测试品在Capmul MCM中配制，如实施例中所述。

图10是提供增强的口服生物利用率的轴向配体结构的子集的图示。

图11是GC4403的X-射线晶体结构(如在Riley等,Advances in InorganicChemistry,第59卷,第233-263页(2007)中报道)。

图12是通过Riley等,Advances in Inorganic Chemistry,第59卷,第233-263页(2007)中报道的方法获得的GC4419的X-射线晶体结构。

缩写和定义

提供以下定义和方法以更好地定义本发明并引导本领域普通技术人员实施本发明。除非另有说明，否则根据相关领域的普通技术人员的常规用法来理解术语。

“酰基”意指-COR部分，其中R是如本文所定义的烷基、卤代烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基，如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“酰氧基”意指-OCOR部分，其中R是如本文所定义的烷基、卤代烷基、经任选取代的芳基或经任选取代的杂芳基，如乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。

“烷氧基”意指-OR部分，其中R是如上所述的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。

“烷基”意指直链饱和单价烃部分诸如一至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如C₁-C₆烷基基团诸如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。

此外，除非另有说明，否则如本文所用的术语“烷基”旨在包括“未取代的烷基”和“经取代的烷基”两者，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。事实上，除非另外指出，否则本文引用的所有基团都旨在包括经取代和未取代的选项。

术语“C_x-y”当与化学部分(诸如烷基和芳烷基)结合使用时，意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语C_x-y烷基是指经取代或未取代的饱和烃基团，包括链中含有x至y个碳原子的直链烷基和支链烷基基团。

“亚烷基”意指直链饱和二价烃部分诸如一至六个碳原子的，或支链饱和二价烃部分诸如三至六个碳原子的，除非另外指出，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烯基”直链不饱和单价烃部分诸如二至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如乙烯基(ethenyl)(乙烯基(vinyl))、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基(包括所有异构形式)、戊烯基(包括所有异构形式)等。

“烷芳基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从芳基部分获得的单价部分。

“烯基环烯基”意指通过用环烯基基团替代一个或多个氢原子而从烯基部分获得的单价部分。

“烯基环烷基”意指通过用烯基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。

“烷基环烯基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烯基部分获得的单价部分。

“烷基环烷基”意指通过用烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。

“炔基”意指直链不饱和单价烃部分诸如二至六个碳原子的，或支链饱和单价烃部分诸如三至六个碳原子的，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

“烷氧基”意指通过用羟基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。

“氨基”意指–NR^aR^b基团，其中R^a和R^b独立地是氢、烷基或芳基。

“芳烷基”意指通过用芳基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。

“芳基”意指6至10个环原子的单价单环或双环芳香族烃部分，如苯基或萘基。

“环”意指三至十个碳原子的碳环饱和单价烃部分。

“环烷基”意指三至十个碳原子的环状饱和单价烃部分，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

“环烷基烷基”意指通过用环烷基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基乙基等。

“环烷基环烷基”意指通过用环烷基基团替代一个或多个氢原子而从环烷基部分获得的单价部分。

“环烯基”意指三至十个碳原子的环状单不饱和单价烃部分，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基等。

“环烯基烷基”意指通过用环烯基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，如环丙烯基甲基、环丁烯基甲基、环戊烯基乙基或环己烯基乙基等。

"肠溶包衣层"包含一种或多种肠溶聚合物和一种多种药学上可接受的赋形剂，包括但不限于持续释放剂如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、乙基纤维素。

“醚”意指通过用烷氧基基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分。

“卤基”意指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

“杂环”或“杂环基”意指4至8个环原子的饱和或不饱和单价单环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n(其中n是选自0至2的整数)的杂原子，剩余的环原子是C。杂环基环任选地稠合至如本文所定义的一(一个)芳基环或杂芳基环，前提是该芳基环和杂芳基环是单环的。稠合至单环芳基环或杂芳基环的杂环基环在本申请中也被称为“双环杂环基”环。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-CO-基团替代。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷子基、哌啶子基、高哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪子基、四氢吡喃基、硫代吗啉代等。当杂环基环是不饱和的时，其可含有一个或两个环双键，前提是该环不是芳香族的。当杂环基基团是饱和环且未稠合至如上所述的芳基环或杂芳基环时，其在本文中也称为饱和单环杂环基。

“杂芳基”意指5至10个环原子的单价单环或双环芳香族部分，其中一个或多个、优选一个、两个或三个环原子是选自N、O或S的杂原子，剩余的环原子是碳。代表性实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。

“硝基”意指–NO₂。

“有机硫”意指单价部分–SR基团，其中R是氢、烷基或芳基。

“经取代的烷基”、“经取代的环”、“经取代的苯基”、“经取代的芳基”、“经取代的杂环”和“经取代的氮杂环”分别意指被一个、两个或三个取代基任选取代的烷基、环、芳基、苯基、杂环或含氮杂环，所述取代基诸如独立选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤基、羟基、羟烷基或有机硫的那些。

“硫醚”意指通过用–SR基团替代一个或多个氢原子而从烷基部分获得的单价部分，其中R是烷基。

如本文所用，(i)在本文和附图中被称为化合物401、4401或GC4401的化合物是对相同化合物的提及，(ii)在本文和在附图中被称为化合物403、4403或GC4403的化合物是对相同化合物的提及，(iii)在本文和附图中被作为化合物419、4419或GC4419的化合物是对相同化合物的提及，和(iv)在本文和附图中被作为化合物444、4444或GC4444的化合物是对相同化合物的提及。

详述

本公开的各方面包括还具有轴向配体的五氮杂环大环的新型过渡金属络合物，其具有在循环中转化为与类似的双-氯轴向配体络合物在循环中转化的相同的物质的能力。本文所述的化合物或络合物因此具有与其双-氯类似物类似的治疗功效，但就施用途径而言显著更通用。换句话说，本公开的化合物相对于它们的双-氯类似物具有增强的口服生物利用率，并且在一些实施方案中，还具有选自以下中的一种或多种的其他有利性质：提高的肠渗透性、在水性和/或油基剂量制剂中的溶解性、易于制造和/或稳定性。

因此，本公开涉及五氮杂环大环和Mn(II)(或其它过渡金属)的15-元络合物，其中共价键合至锰(II)(或其它过渡金属)的非-大环状环配体(即轴向配体)选自以下部分的组，所述部分产生具有就施用途径(包括口服施用)而言相对于例如已知的双-氯络合物改善的通用性的络合物。在某些实施方案种，例如，本文所述的络合物表现出增加的穿过肠壁的摄取，但仍然能够失去一种或多种轴向配体到水交换以在循环中产生与用以上方案1中所示的双-氯络合物所获得的那些物质相似的物质。在这些和/或其它实施方案中，例如，相较于双-氯络合物，该络合物也可以在油-或水-基(或其它)溶剂中表现出改善的溶解性。

在第一方面，提供了对应于式(I)的经配位的金属络合物：

其中

M是过渡金属(如Mn²⁺、Mn³⁺、Mn⁴⁺、Mn⁶⁺、Mn⁷⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Fe⁴⁺、Fe⁶⁺、Ni²⁺、Ni³⁺、Cu¹⁺、Cu^{2 +}、V²⁺、V³⁺、V⁴⁺或V⁵⁺)；

R_1A、R_1B、R_2A、R_2B、R_3A、R_3B、R_4A、R_4B、R_5A、R_5B、R_6A、R_6B、R_7A、R_7B、R_8A、R_8B、R_9A、R_9B、R_10A和R_10B独立地是：

(i)氢；

(ii)部分，其独立选自由以下组成的组：烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团及连接至氨基酸(即，α-氨基酸)的α-碳的基团；或

(iii)部分，其独立选自由以下组成的组：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)、-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)和连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的取代基，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

(iv)含有3至20个碳环原子的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环的成员，其包括：

(a)R_1A或R_1B和R_2A或R_2B；R_3A或R_3B和R_4A或R_4B；R_5A或R_5B和R_6A或R_6B；R_7A或R_7B和R_8A或R_8B；或R_9A或R_9B和R_10A或R_10B连同它们各自连接的碳原子；

(b)R_10A或R_10B和R_1A或R_1B；R_2A或R_2B和R_3A或R_3B；R_4A或R_4B和R_5A或R_5B；R_6A或R_6B和R_7A或R_7B；或R_8A或R_8B和R_9A或R_9B连同它们各自连接的碳原子；或

(c)R_1A和R_1B；R_2A和R_2B；R_3A和R_3B；R_4A和R_4B；R_5A和R_5B；R_6A和R_6B；R_7A和R_7B；R_8A和R_8B；R_9A和R_9B；或R_10A和R_10B连同它们各自连接的碳原子；或

(v)以上(i)至(iv)中任一个的组合；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或

-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基或经取代或未取代的烷基；

每个X₃独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在第二方面，本公开涉及包含式(I)化合物(或本文所述的其实施方案中的任一个)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物和单位剂量制剂。在一个实施方案中，该药物组合物经配制用于口服施用。在另一个实施方案中，该药物组合物经配制用于肠胃外施用。在另一个实施方案中，该药物组合物经配制用于局部施用。该第二方面的药物组合物和单位剂量制剂将在下文进一步详细地讨论。

实施方案

实施方案(IA)

在实施方案(IA)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IA)：

其中

M是过渡金属(如Mn²⁺、Mn³⁺、Mn⁴⁺、Mn⁶⁺、Mn⁷⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Fe⁴⁺、Fe⁶⁺、Ni²⁺、Ni³⁺、Cu¹⁺、Cu^{2 +}、V²⁺、V³⁺、V⁴⁺或V⁵⁺)；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、

-C(＝O)NR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、

-N(OR₁₁)(R₁₂)、

-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

U，连同大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V，连同大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W，连同大环的氮和与大环连接的大环的碳原子一起形成具有2至20个环碳原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为杂环和大环的一部分的氢，及连接至所述碳原子的均作为杂环和大环一部分的R₅和R₆不存在；其中

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基或烷基；

每个X₃独立地是氢、羟基、烷基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在实施方案(IA)内，在一组化合物中，U和V连同大环的相邻碳原子一起形成具有6个环原子的稠合的经取代或未取代的、饱和环或杂环且R₂、R₃、R₈和R₉是氢，并且W连同大环的氮和与大环的连接的大环的碳原子一起形成具有6个环原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为杂环和大环的一部分的氢及连接至所述碳原子的均作为杂环和大环一部分的R₅和R₆不存在。

在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，M是Mn²⁺、Mn³⁺、Mn⁴⁺、Mn⁶⁺、Mn⁷⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Fe⁴⁺或Fe⁶⁺。

在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是苯基。在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且组合的每个X₂、X₃和X₄对应于下表中鉴定的组合中的任一个：

此外，在实施方案(IA)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且X₃是-X₅C(＝O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

实施方案(IB)

在实施方案(IB)内，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IB)：

其中

M是Fe⁺²、Fe⁺³、Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B如结合以上实施方案(IA)所定义；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基、氢、经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、酰基、酰氧基、烷氧基、醚、硫醚或硝基；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在实施方案(IB)内，当W₁、W₂和W₃的一个或多个是经取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基或烷芳基时，这些取代基可含有1至20个碳原子(优选1至6个碳原子)且可为直链、支链或环状的，其中经取代部分的一个或多个氢原子被不同的取代基替代，诸如例如，-OH、-OR、-C(＝O)OH、

–C(＝O)NH₂、-NH₂、-NHR、-NRR、-SH、-SR、-SO₂R、-SO₂H、-SOR、杂环和/或卤基(包括F、Cl、Br和I)等，其中每次出现的R可为经取代或未取代的烷基、经取代或未取代的芳基或经取代或未取代的芳烷基。

在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，M是Mn⁺²或Mn⁺³。在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在另一组化合物中，M是Fe⁺²或Fe⁺³。

在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是苯基。在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且组合的每个X₂、X₃和X₄对应于下表中鉴定的组合中的任一个：

此外，在实施方案(IB)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且X₃是-X₅C(O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

实施方案(IC)

在实施方案(IC)内，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IC_R)或(IC_S):

其中

M是Fe⁺²、Fe⁺³、Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢或经取代或未取代的烷基；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基或氢；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

过渡金属M与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在实施方案(IC)内，在一组化合物中，M是Mn²⁺。在实施方案(IC)内，在另一组化合物中，M是Mn³⁺。

在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是苯基。在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且组合的每个X₂、X₃和X₄对应于下表中鉴定的组合中的任一个：

此外，在实施方案(IC)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且X₃是-X₅C(O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

实施方案(ID)

在实施方案(ID)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(ID_R)或(ID_S):

其中

M是Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢、甲基、乙基或丙基；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基或氢；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

过渡金属M(Mn⁺²或Mn⁺³)与大环氮原子之间的键以及过渡金属M与轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在实施方案(ID)内，在一组化合物中，M是Mn²⁺。在实施方案(ID)内，在另一组化合物中，M是Mn³⁺。

在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R_1A、R_1B、R_4A、R_4B、R_7A、R_7B、R_10A和R_10B各自是氢。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R_1B、R_4A、R_4B、R_7A、R_7B、R_10A和R_10B各自是氢且R_1A是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R_1A、R_4A、R_4B、R_7A、R_7B、R_10A和R_10B各自是氢且R_1B是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R_1A、R_1B、R_4B、R_7A、R_10A和R_10B各自是氢且R_4A和R_7B各自是甲基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，R_1A、R_1B、R_4A、R_7B、R_10A和R_10B各自是氢且R_4B和R_7A各自是甲基。

在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是苯基。在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且组合的每个X₂、X₃和X₄对应于下表中鉴定的组合中的任一个：

此外，在实施方案(ID)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且X₃是-X₅C(O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

实施方案(IE)

在实施方案(IE)中，式(I)的五氮杂大环状环络合物对应于式(IE_R1)、(IE_S1)、(IE_R2)、(IE_S2)、(IE_R3)或(IE_S3)：

其中

Mn是Mn⁺²或Mn⁺³；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

锰与大环氮原子之间的键以及锰与轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是苯基。在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是–C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且组合的每个X₂、X₃和X₄对应于下表中鉴定的组合中的任一个：

此外，在实施方案(IE)和其中所含的基团内，在一组化合物中，X₁是C(-X₂)(-X₃)(-X₄)且X₃是-X₅C(O)R₁₃，使得X₂、X₃和X₄的组合包括下表中鉴定的组合中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

单位剂量制剂和药物组合物

如上所述，本公开的第二方面涉及单位剂量制剂和药物组合物，其包含本文所述化合物，通常与药学上可接受的载体或赋形剂一起，并且任选地与另一种或多种药学上活性化合物组合。药物组合物包含对应于式(I)的五氮杂大环状环络合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，所述络合物通常配制成药物剂型，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。在一个实施方案中，例如，药物组合物包含式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体或赋形剂。根据本公开的单位剂量制剂和药物组合物可用于例如，治疗各种心血管病症、脑血管病症、皮肤病症、纤维化病症、胃肠病症、免疫病症、炎性病症、代谢病症、神经病症、眼科病症、肺病症、感染性病症、组织损伤及其组合。具体的疾病和疾患包括纤维化、炎性疾病和疾患(包括例如炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、胰腺炎等)、皮炎、牛皮癣等，以及用于保护组织免遭由癌症治疗或其它暴露于放射引起的损伤，如下文进一步详细讨论。

含有化合物的制剂可采用固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式，诸如，例如气雾剂、胶囊、乳膏剂、乳剂、泡沫剂、凝胶/胶冻、注射剂、洗剂、软膏剂、糊剂、粉剂、肥皂、溶液、喷雾剂、栓剂、混悬液、持续释放制剂、片剂、酊剂、透皮贴剂等，优选呈适用于精确剂量的简单施用的单位剂型。如果配制成固定剂量，则此类药物组合物或制剂产品优选采用某些剂量范围内的化合物。根据预期的施用模式，因此，在一些实施方案中，组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如，例如注射剂、片剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、液体、混悬液等，有时呈单位剂量并且与常规药学实践一致。同样，在一些实施方案中，它们也可经由静脉内(团注和输注)、腹膜内、皮下、局部或肌内途径或本文所述的其它途径施用，所有这些均使用制药领域技术人员熟知的形式。

本公开的一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，呈如本文所述的口服剂型。本公开的另一个具体实施方案涉及单位剂量制剂，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)，呈如本文所述的肠胃外剂型。

对于口服和非口服剂量制剂，上述化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)可以在施用给哺乳动物之前分散在药学上可接受的载体中。载体在本领域中也称为赋形剂、媒介物、助剂、佐剂或稀释剂，通常是药学惰性的物质，赋予组合物适合的稠度或形式，并且不降低化合物的功效。如果当载体施用给哺乳动物、特别是人时不产生不可接受的不利反应、过敏反应或其它不良反应，则载体通常被认为是“药学上或药理学上可接受的”。

药学上可接受的载体的选择也将部分地随施用途径而变化。通常，本文所述的组合物可经配制用于任何施用途径，只要血液循环系统可经由此途径并且根据组分(如化合物)的常规施用途径可用。例如，适合的施用途径包括但不限于口服、肠胃外(如静脉内、动脉内、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(经鼻、透皮、经颊、经眼部)、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴内、腔内、经阴道、经直肠、经尿道、皮内、眼内、耳内、乳房内、原位、气管内、病灶内、经皮、内窥镜、透粘膜、舌下和肠内施用。在一个特别优选的实施方案中，该化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)经配制用于口服施用。

与本公开的化合物和组合物组合使用的药学上可接受的载体为本领域普通技术人员所熟知，并且基于许多因素进行选择：所使用的一种或多种特定化合物和试剂及它/它们的浓度、稳定性和预期的生物利用率；安全性；受试者，其年龄、体重和一般状况；以及施用途径。

用于配制固体或半固体剂型诸如片剂、明胶胶囊或凝胶/混悬液的适合组分(如载体和/或赋形剂)可包括例如稀释剂(诸如水、甘油酯，或其混合物，玉米油，橄榄油，向日葵油，红花油，乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素，钠，糖精，葡萄糖和/或甘氨酸)；润滑剂(诸如二氧化硅，滑石，其镁或钙盐，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠和/或聚乙二醇)；粘合剂(诸如硅酸镁铝，淀粉糊，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，碳酸镁，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮)；崩解剂(诸如淀粉，琼脂，甲基纤维素，膨润土，黄原胶或泡腾剂混合物；吸收剂；着色剂，调味剂和/或甜味剂；及其组合。使用活性药物成分和其它组分制备此类固体和半固体剂型的方法在本领域中是公知的。例如，可以使用适当的填充机器将液体、半固体或糊剂形式的组合物填充到硬明胶或软明胶胶囊中。可替代地，也可以将组合物挤出、喷雾、造粒或涂布到基质上以形成粉末、颗粒或珠粒，所述粉末、颗粒或珠粒可在添加或不添加适当的固化剂或粘合剂的情况下被进一步包封或制成片剂。这种方法还允许产生“融合混合物”、“固体溶液”或“低共熔混合物”。这些和其它用于制备口服制剂的方法可见于，例如，“Remington:The Science and Practice ofPharmacy,”第20版，A.R.Gennaro编辑,2000,Lippincott Williams&Wilkins中。

用于配制液体剂型的适合组分(如载体和/或赋形剂)，例如包括非水性、药学上可接受的极性溶剂(诸如油、醇、酰胺、酯、醚、酮、烃及其混合物)，以及水、盐水溶液(如U.S.P.和等渗氯化钠溶液)、右旋糖溶液(如D5W)、电解质溶液或任何其它水性药学上可接受的液体。在某些优选的实施方案中，药物组合物呈水溶液的形式，其包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)和盐水(如生理盐水，即0.9％w/v NaCl于水中的无菌溶液)。在这些和其它实施方案中，例如，生理盐水优选是生理缓冲盐水溶液(即缓冲盐水)。缓冲剂可以提供在pH7-8.5或pH 7.8左右或pH 7.3-8范围内的适合的缓冲能力。缓冲剂优选是化学惰性的并且是生理学和药学上可接受的。示例性缓冲液包括基于磷酸盐的缓冲液、基于碳酸盐的缓冲液、基于tris的缓冲液、基于氨基酸的缓冲液(如精氨酸、赖氨酸和其它天然氨基酸)以及基于柠檬酸盐的缓冲液。碳酸盐缓冲液(诸如碳酸钠或碳酸钙或者碳酸氢钠或碳酸氢钙缓冲液)在某些实施方案中可能是特别有用的，因为它们供应充足、缓冲能力强并有相容性。一种特别优选的缓冲剂是碳酸氢钠。在一个优选的实施方案中，例如，药学上可接受的载体包括缓冲盐水溶液；更优选地，在该实施方案中，缓冲盐水溶液是碳酸氢盐缓冲的盐水溶液。

在一个具体的实施方案中，用于口服施用的单位剂量制剂，包括化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，还包含亲脂性表面活性剂和油中的至少一种。

某些适合的亲脂性表面活性剂和/或油包括脂肪酸的单-、二-和/或三-甘油酯，诸如Imwitor 988(单-/二-辛酸甘油酯)、Imwitor 742(单-二-辛酸甘油酯/癸酸甘油酯)、Imwitor 308(单-辛酸甘油酯)、Imwitor 191(单-硬脂酸甘油酯)、Softigen 701(单-/二-蓖麻酸甘油酯)、Capmul MCM(辛酸甘油酯/癸酸甘油酯)、Capmul MCM(L)(Capmul MCM的液体形式)、Capmul GMO(单-油酸甘油酯)、Capmul GDL(二月桂酸甘油酯)、Maisine(单-亚油酸甘油酯)、Peceol(单-油酸甘油酯)、Myverol 18-92(来自向日葵油的蒸馏甘油单酯)和Myverol 18-06(来自氢化大豆油的蒸馏甘油单酯)、Precirol ATO5(棕榈酸硬脂酸甘油酯)、Gelucire 39/01(半合成甘油酯，即C12-18单-、二-和三-甘油酯)和Miglyol 812N(辛酸/癸酸甘油三酯的混合物)；脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯，例如，Myvacet 9-45(蒸馏的乙酰化单甘油酯)、Miglyol 829(辛酸/癸酸琥珀酸二甘油酯)、Myverol SMG(单/二-琥珀酰化单甘油酯)、Imwitor 370(硬脂酸甘油酯柠檬酸酯)、Imwitor 375(单硬脂酸甘油酯/柠檬酸甘油酯/乳酸甘油酯)和CrodatemT22(单甘油酯的二乙酰基酒石酸酯)；脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯，例如Lauroglycol(丙二醇单月桂酸酯)、Mirpyl(丙二醇单肉豆蔻酸酯)、Captex 200(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)、Miglyol 840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)和Neobee M-20(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)；脂肪酸的聚甘油酯，诸如Plurol oleique(聚油酸甘油酯)、Caprol ET(聚甘油基混合脂肪酸)和Drewpol 10.10.10(聚油酸甘油酯)；低乙氧基化物含量的蓖麻油乙氧基化物(HLB<10)，诸如Etocas 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应)和Sandoxylate 5(5摩尔环氧乙烷与1摩尔蓖麻油反应；通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物(HLB<10)，诸如Crodet 04(聚氧乙烯(4)月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯(2)硬脂酸)、Marlosol 183(聚氧乙烯(3)硬脂酸)和Marlowet G 12DO(12EO二油酸甘油酯)；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯，例如Span 20(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Crill 1(脱水山梨糖醇单月桂酸酯)和Crill 4(脱水山梨糖醇单-油酸酯)；天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的转酯产物(HLB<10)，如Labrafil M1944CS(聚氧乙基化杏核油)、LabrafilM2125CS(聚氧乙基化玉米油)和Gelucire 37/06(聚氧乙基化氢化椰子)；醇乙氧基化物(HLB<10)，如Volpo N3(聚氧乙基化(3)油基醚)、Brij 93(聚氧乙基化(2)油基醚)、Marlowet LA4(聚氧乙基化(4)月桂基醚)；和普朗尼克(pluronics)，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物(HLB<10)如Synperonic PE L42(HLB＝8)和Synperonic PE L61(HLB＝3)。

在另一个具体的实施方案中，用于口服施用的单位剂量制剂，包括化合物(如对应于式式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，还包含易消化的油(即在正常生理条件下在体内存在胰脂肪酶存在下能够进行脱酯或水解的油)。易消化的油可以是具有低分子量(至多C₆)单-、二-或多元醇的中链(C₇-C₁₃)或长链(C₁₄-C₂₂)脂肪酸的甘油三酯。易消化的油的适合实例包括，例如植物油(如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、黑醋栗油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油和杏核油)和动物油(如鱼肝油、鲨鱼油和貂油)。在某些实施方案中，易消化的油是植物油，例如大豆油、红花籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棉籽油、花生油、葵花籽油、椰子油、棕榈油、菜籽油、月见草油、葡萄籽油、小麦胚芽油、芝麻油、鳄梨油、杏仁油、琉璃苣油、胡椒薄荷油、杏仁油及其组合。

当采用可注射药物制剂时，它们优选是无菌的。可注射制剂可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在临使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。该组合物可被提供、制备、储存或运输到适于维持无菌性的任何容器中。该容器可并有用于分配水性组合物的装置，诸如，例如可刺穿或可移除的密封件。例如可以通过用注射器抽出或通过将组合物直接倒入装置(如注射器、静脉内(IV)袋或机器)中来分配组合物以施用给患者。本领域技术人员已知用于提供、制备、储存、运输和分配无菌药物组合物的其它装置。

用于本文所述的药物组合物和剂型的其它药学上可接受的载体和赋形剂对于本领域普通技术人员来说是公知的，并在The Chemotherapy Source Book(Williams&Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients,(AmericanPharmaceutical Association,Washington,D.C.,and The Pharmaceutical Society ofGreat Britain,London,England,1968)，Modern Pharmaceutics,(G.Banker等,编辑，第3版)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1995)，The Pharmacological Basis ofTherapeutics,(Goodman&Gilman,McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical DosageForms,(H.Lieberman等,编辑)(Marcel Dekker,Inc.,New York,New York,1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro,编辑，第19版)(Mack Publishing,Easton,PA,1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19,(National Publishing,Philadelphia,PA,2000)，和A.J.Spiegel等,Use of NonaqueousSolvents in Parenteral Products,Journal of Pharmaceutical Sciences,第52卷，第10期，第917-927页(1963)中鉴定。

在某些实施方案中，根据本文所述的方法施用给受试者的药物组合物基本上由对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和药学上可接受的载体组成。在其它实施方案中，药物组合物包含化合物、药学上可接受的载体和一种或多种另外的药物活性剂或化合物。在这些实施方案中，本文所述的药物组合物是由多于一种活性成分的混合或合并产生的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。固定组合是其中活性成分，如本文所述的该化合物和另一种药物活性剂或化合物，均以单一实体或剂量的形式同时施用给患者的那些组合。非固定组合是其中活性成分如该化合物和另一种药物活性剂或化合物作为分开的实体同时、并发或依序施用给受试者而没有特定的间隔时间限制的那些组合，其中此类施用提供在患者体内的有效水平的两种化合物。后者也适用于混合疗法，如三种或更多种活性成分的施用。

预期化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，例如实施例部分的表I中列出的任何化合物)和一种或多种另外的药物活性剂或化合物的共配制可单独地采用用于这些组分的常规配制技术，或组合采用替代配制途径，使适应各种组分的相容性和功效。

在一个实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用，并且该制剂包含肠溶释放层或组合物。例如，口服剂型可以是肠溶包衣片剂、多颗粒或多层片剂或胶囊；明胶、软明胶或其等效物；邻苯二甲酸乙酸乙烯酯或聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯或其等效物；ACRYL-EZE^TM、SURETERIC^TM、NUTRATERIC (Colorcon,Inc.Harleysville,Pa.)；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，一种高粘度级HPMC或超高粘度级HPMC；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP-K90；纤维素、微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或乙基纤维素；丙烯酸乙酯的共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯，如甲基丙烯酸共聚物B、甲基丙烯酸甲酯和/或具有季铵基团的甲基丙烯酸酯；RL PO^TM；RL 100^TM(Evonik Industries AG,Essen,Germany)。

在一个替代实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用，并且该制剂包含涂层或以其它方式包含邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素；聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯；琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素；偏苯三酸乙酸纤维素；琥珀酸羟丙基甲基纤维素；琥珀酸乙酸纤维素；六氢邻苯二甲酸乙酸纤维素；邻苯二甲酸丙酸纤维素；马来酸乙酸纤维素；丁酸乙酸纤维素；丙酸乙酸纤维素；甲基甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂；玉米醇溶蛋白；虫胶；柯巴脂松香(copal collophorium)或丙烯酸共聚物；或其任何组合或混合物。

在替代实施方案中，本公开的化合物和/或制剂(包括本文所述的任何化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)被配制用于口服施用并且包含持续-释放的包衣，并且任选地，持续释放的包衣包含与单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、单棕榈酸甘油酯、鲸蜡醇、虫胶、玉米醇溶蛋白、乙基纤维素、丙烯酸树脂、乙酸纤维素或硅酮弹性体或其任何组合或混合物混合的蜡。

方法和适应症

如上所述，在第三方面，结合式(I)所述的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)可用于治疗组织损伤和/或一系列疾病和疾患。如本文所述的治疗疾病和疾患(包括受损组织)通常可能不仅涉及抑制正在经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中的疾病(即阻止病状和/或症状的进一步发展)，而且还改善正在经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中的疾病或疾患(即逆转病状和/或症状)。如本文所述治疗人类患者的疾病或疾患，如由施用放射疗法或化学疗法或者暴露于放射导致的组织损伤，也相当于在不一定经历或显示疾病或疾患的病状或症状的患者中抑制或预防此类损伤。

本公开的方法可有利地用于治疗(如抑制、改善或减轻)多种受试者(即患者)中的各种疾病或疾患。受试者可以是例如哺乳动物，诸如牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或灵长类动物(包括人类和非人灵长类动物)。受试者可能还包括由于濒临灭绝而具有重要意义或有经济重要性的哺乳动物，诸如农场饲养的供人类食用的动物，或对人类具有社会重要性的动物，诸如作为宠物饲养的或动物园中的动物。此类动物的实例包括但不限于：猫、狗、猪科动物、反刍动物或有蹄类动物，诸如牛(cattle)、牛(oxen)、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛、骆驼或马。在一个实施方案中，受试者是牛科动物、鸟类动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、羊科动物、猪科动物或非人灵长类动物。在一个优选的实施方案中，受试者是人类患者。

组织损伤的治疗

根据本公开第三方面的一个实施方案，本文描述了用于治疗由递送至有需要的受试者的癌症治疗(如放射疗法或化学疗法)所导致的组织损伤的方法。根据另一个实施方案，本文描述了用于治疗人类患者由于暴露于放射所导致的组织损伤的方法。因此，在各个实施方案中，例如，各个实施方案中的放射暴露可能是偶然的放射暴露、无意的放射暴露或有意的放射暴露。如上所述，如本文所述的组织损伤的治疗可以包括抑制(即预防)和改善可能由发生或活动导致的任何组织损伤。通常，所述方法涉及向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。

根据本文所述的方法治疗由癌症治疗或其它放射暴露导致的组织损伤涉及施用治疗有效量的本文所述的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。通常，可以使用一定范围的治疗有效量，例如这取决于选择的化合物及其安全性和功效，组织损伤的类型、位置和严重程度等因素。

通常，该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)的施用的时间方面可以取决于例如所选择的具体化合物，放射疗法或化学疗法，或放射暴露的类型、性质和/或持续时间。其它考虑可以包括被治疗的疾病或病症及疾病或病症的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合使用或同时使用的药物；等因素。例如，该化合物可在施用癌症疗法(如放射疗法或化学疗法)之前、期间和/或之后，在各个实施方案中施用。举另一个实例来说，该化合物可在暴露于放射之前、期间和/或之后，在各种实施方案中施用。

如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可含有此类量或其约数以组成剂量。

在一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物在癌症疗法之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在癌症疗法之后施用给患者；因此，例如，可在癌症治疗之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。

在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前或同时施用给患者。在另一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前但不是之后施用给患者。在又一个实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之前至少15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟、180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用给患者。在仍然其它的实施方案中，例如，将该化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)在放射暴露之后施用给患者；因此，例如，可在放射暴露之后多达15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟或180分钟、0.5天、1天、3天、5天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周或更长时间施用该化合物。

在一个实施方案中，例如，癌症治疗包括施用放射疗法；例如，有意暴露于放射。根据该实施方案，该方法提供了通过向患者施用本文所述的治疗有效量的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)，在有需要的患者中治疗放射损伤并抑制或改善放射相关癌症或放射相关组织损伤的安全且有效的方法。

在另一个实施方案中，暴露于放射是意外或无意的暴露。例如，放射照射可能源于各种商业和非商业活动，包括但不限于各行业的活动，诸如公用事业和电力，油/气石化，化学/塑料，自动通风控制(烹饪、吸烟等)，重工业制造，环境毒理学和修复，生物医学，化妆品/香水，制药，运输，应急响应和执法，军事或恐怖活动以及检测(如危险品泄漏或溢出)。在一个实施方案中，例如，暴露于放射可能是由于从空气、地下水、地表水、沉积物和/或土壤中挖掘和/或清除放射性物质造成的。

在各个实施方案中，放射源可以是电磁的，包括可见光或紫外光或核动力的，包括α、β、γ或宇宙放射。损伤类型可以包括但不限于各种形式的皮肤或粘膜损伤，诸如口腔粘膜炎、食管炎等，以及内部细胞损失、纤维化、囊肿形成、神经病和各种类型的良性和恶性肿瘤。

疾病和疾患的治疗

根据本公开第三方面的另一个实施方案，本文描述了用于治疗有需要的受试者中由超氧化物调节的一系列疾病和疾患的方法。如上所述，如本文所述的疾病和疾患的治疗可包括抑制(即预防)和改善此类疾病或疾患。通常，所述方法涉及向受试者施用本文所述的治疗有效量的化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。

通常，该化合物的施用的时间方面可以取决于例如具体的化合物，或正在治疗的疾病或疾患。其它考虑可以包括疾病或疾患的严重程度；所用的特定化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗持续时间；组合使用或与所用特定化合物同时使用的药物；等因素。

如果需要，为了施用的目的，有效剂量可以分成多个剂量；因此，单剂量组合物可以含有此类量或其约数以组成剂量。

施用途径

通常，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂))施用给受试者(如人类和其它哺乳动物)，适于口服施用；令人惊讶的是，本公开的化合物在口服施用时比其它类似物(例如它们的双氯类似物)显著更具生物可用性。因此，有利地，本公开的化合物提供更广范围的施用途径，包括但不限于口服、肠胃外(如静脉内、动脉内、皮下、肌内、眶内、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)、局部(经鼻、透皮、经颊、经眼部)、膀胱内、鞘内、肠内、经肺、淋巴内、腔内、经阴道、经直肠、经尿道、皮内、眼内、耳内、乳房内、原位、气管内、病灶内、经皮、内窥镜、透粘膜、舌下和肠内施用。在一个实施方案中，经由口服施用将该化合物引入患者。在另一个实施方案中，经由注射将该化合物引入患者，包括通过静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内、动脉内和皮内注射。另外地或可替代地，可将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)局部(如通过施加至皮肤的贴剂(如透皮贴剂)、粉剂、洗剂、软膏剂或滴剂)、经颊或吸入(作为经口或经鼻喷雾)施用给受试者。也可以将本文所述的化合物(或包含该化合物的药物组合物)直肠内或阴道内施用给人类和其它哺乳动物。在一个实施方案中，将化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)口服施用给受试者。在另一个实施方案中，将化合物(或包含该化合物的药物组合物或单位剂量制剂)肠胃外施用给受试者。一般应理解，肠胃外施用是指包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下和关节内的施用模式。

在一些实施方案中，口服施用是本发明化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂))的优选施用方法。

另外的药物活性剂

如上所述，上述方法和包括该化合物的药物组合物可另外包括施用一种或多种药物活性剂或组分。尽管本文所述的化合物可作为唯一的活性药剂施用，但它们也可与一种或多种本发明化合物或其它药剂组合使用。当作为组合施用时，可以将治疗剂配制为分开的组合物，其在相同的时间或在不同的时间(如一个或几个小时或者几天后)依序施用，或者治疗剂可以作为单一组合物给予。因此，本公开旨在包括在将提供药物组合的有益作用的方案中以依序方式施用每种药剂，并且也意图包括以基本上同时的方式共同施用这些药剂，诸如以具有固定比率的这些活性剂的单个胶囊的形式或者以每种药剂的多个分开的胶囊的形式。

试剂盒/制品

为了用于本文描述的治疗应用中，还描述了试剂盒和制品。此类试剂盒可以包括载体、包装或被分隔以容纳一个或多个容器(诸如小瓶、管等)的容器，所述一个或多个容器中的每一个包括将在本文所述的方法中使用的单独元件之一(诸如，例如，对应于式(I)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)、药学上可接受的载体或另外的药学活性剂或化合物，无论是单独的还是组合的)。适合的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器和试管。该容器可以由各种材料形成，诸如玻璃或塑料。

也可将在相容性药物载体中配制的含有本文提供的一种或多种化合物(如对应于式(I)的那些(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)的组合物制备、放置在适当的容器中，并标记用于治疗指定的疾患。

根据一个实施方案，该制品包括包装材料并且包含在所述包装材料内的是用于在有需要的患者中治疗疾病或疾患或用于保护组织免遭由暴露于癌症治疗所导致的损伤的口服制剂，所述口服制剂包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如在实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。根据该实施方案，胃肠外制剂包括如本文所述的单位剂量制剂，并且包装材料包括标签或包装插页，所述标签或包装插页具有用于向患者口服施用剂量的说明书。例如，口服制剂可以呈片剂、丸剂、胶囊或凝胶或混悬液形式并包含在适合的小瓶或容器中。

根据另一个实施方案，制品包括包装材料并且包含在所述包装材料内的是用于在有需要的患者中治疗疾病或疾患或用于保护组织免遭由暴露于癌症治疗所导致的损伤的肠胃外制剂，所述肠胃外制剂包含对应于式(I)的化合物(或其任何实施方案或本文所述的其它化合物，诸如实施例部分的表I中列出的任何化合物和/或制剂)。根据该实施方案，肠胃外制剂包括如本文所述的单位剂量制剂，并且包装材料包括标签或包装插页，所述标签或包装插页具有用于向患者肠胃外施用剂量的说明书。例如，肠胃外制剂可以呈溶液形式并包含在适合的小瓶或容器中。

实施方案的示例

另一方面，本发明提供以下项目的实施方案：

1.一种式(I)的五氮杂大环状环络合物：

其中

M是过渡金属(如，Mn²⁺、Mn³⁺、Mn⁴⁺、Mn⁶⁺、Mn⁷⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Fe⁴⁺、Fe⁶⁺、Ni²⁺、Ni³⁺、Cu¹⁺、Cu²⁺、V²⁺、V³⁺、V⁴⁺或V⁵⁺)；

R_1A、R_1B、R_2A、R_2B、R_3A、R_3B、R_4A、R_4B、R_5A、R_5B、R_6A、R_6B、R_7A、R_7B、R_8A、R_8B、R_9A、R_9B、R_10A和R_10B独立地是：

(i)氢；

(ii)部分，其独立选自由以下组成的组：烯基、烯基环烯基、烯基环烷基、烷基、烷基环烯基、烷基环烷基、炔基、芳烷基、芳基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基环烷基、环烯基烷基、杂环基和芳烷基基团及连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的基团；或

(iii)部分，其独立选自由以下组成的组：

-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-CONR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(O)(OR₁₁)(R₁₂)、-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，及连接至氨基酸(即α-氨基酸)的α-碳的取代基，其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

(iv)含有3至20个碳环原子的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环的成员，其包括

(a)R_1A或R_1B和R_2A或R_2B；R_3A或R_3B和R_4A或R_4B；R_5A或R_5B和R_6A或R_6B；R_7A或R_7B和R_8A或R_8B；或R_9A或R_9B和R_10A或R_10B连同它们各自连接的碳原子；

(b)R_10A或R_10B和R_1A或R_1B；R_2A或R_2B和R_3A或R_3B；R_4A或R_4B和R_5A或R_5B；R_6A或R_6B和R_7A或R_7B；或R_8A或R_8B和R_9A或R_9B连同它们各自连接的碳原子；或

(c)R_1A和R_1B；R_2A和R_2B；R_3A和R_3B；R_4A和R_4B；R_5A和R_5B；R_6A和R_6B；R_7A和R_7B；R_8A和R_8B；R_9A和R_9B；或R_10A和R_10B连同它们各自连接的碳原子；或

(v)以上(i)至(iv)中的任一个的组合；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

2.一种式(IA)的五氮杂大环状环络合物：

其中

M是过渡金属(如Mn²⁺、Mn³⁺、Mn⁴⁺、Mn⁶⁺、Mn⁷⁺、Fe²⁺、Fe³⁺、Fe⁴⁺、Fe⁶⁺、Ni²⁺、Ni³⁺、Cu¹⁺、Cu^{2 +}、V²⁺、V³⁺、V⁴⁺或V⁵⁺)；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-C(＝O)NR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，

其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

U，连同所述大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

V，连同所述大环的相邻碳原子一起形成具有3至20个环碳原子的稠合的经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的环或杂环；

W，连同所述大环的氮和与所述大环连接的所述大环的碳原子一起形成具有2至20个环碳原子的芳香族或脂环族、经取代或未取代的、饱和、部分饱和或不饱和的含氮稠合杂环，前提是当W是稠合的芳香族杂环时，连接至所述氮的均作为所述杂环和所述大环的一部分的所述氢，及连接至所述碳原子的均作为所述杂环和所述大环一部分的R₅和R₆不存在；其中

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

3.一种式(IB)的五氮杂大环状环络合物：

其中

M是Fe⁺²、Fe⁺³、Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢、烃基、经取代的烃基、杂环基、氨基酸侧链部分或独立选自由以下组成的组的部分：-OR₁₁、-NR₁₁R₁₂、-COR₁₁、-CO₂R₁₁、-C(＝O)NR₁₁R₁₂、-SR₁₁、-SOR₁₁、-SO₂R₁₁、-SO₂NR₁₁R₁₂、-N(OR₁₁)(R₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)、-P(＝O)(OR₁₁)(R₁₂)和-OP(＝O)(OR₁₁)(OR₁₂)，

其中R₁₁和R₁₂独立地是氢或烷基；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基、氢、经取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、酰基、酰氧基、烷氧基、醚、硫醚或硝基；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

4.一种对应于式(IC_R)或(IC_S)的五氮杂大环状环络合物：

其中

M是Fe⁺²、Fe⁺³、Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢或经取代或未取代的烷基；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基或氢；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(-X₂)(-X₃)(-X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

所述过渡金属M与所述大环氮原子之间的键以及所述过渡金属M与所述轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

5.一种对应于式(ID_R)或(ID_S)的五氮杂大环状环络合物：

其中

M是Mn⁺²或Mn⁺³；

R_1A、R_1B、R₂、R₃、R_4A、R_4B、R₅、R₆、R_7A、R_7B、R₈、R₉、R_10A和R_10B独立地是氢、甲基、乙基或丙基；

W₁、W₂和W₃独立地是卤基或氢；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(X₂)(X₃)(X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是(＝O)；并且

所述锰与所述大环氮原子之间的键以及所述锰与所述轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

6.一种对应于式(IE_R1)、(IE_S1)、(IE_R2)、(IE_S2)、(IE_R3)或(IE_S3)的五氮杂大环状环络合物：

其中

Mn是Mn⁺²或Mn⁺³；

每个X₁独立地是经取代或未取代的苯基或-C(X₂)(X₃)(X₄)；

每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基；

每个X₃独立地是氢、羟基、甲基、乙基、丙基、氨基、-X₅C(＝O)R₁₃(其中X₅是NH或O且R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基)，或连同X₄是(＝O)；

每个X₄独立地是氢或连同X₃是＝O；并且

所述锰与所述大环氮原子之间的键以及所述锰与所述轴向配体–OC(＝O)X₁的氧原子之间的键是配位共价键。

7.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是苯基。

8.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是经取代的苯基。

9.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)。

10.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₂独立地是经取代或未取代的苯基、甲基、乙基或丙基。

11.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)，每个X₂是甲基且每个X₃是氢、羟基、氨基或连同X₄是(＝O)。

12.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)，每个X₂是经取代或未取代的苯基且每个X₃是氢、羟基、甲基、氨基或连同X₄是(＝O)。

13.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₃是氢、羟基、甲基、乙基、丙基或氨基或连同X₄是(＝O)。

14.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₃是氢、羟基、甲基、乙基、丙基或氨基。

15.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)，每个X₂是甲基或经取代或未取代的苯基且每个X₃和X₄是氢。

16.如项目1至14中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₃是氨基。

17.如项目1至14和16中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₃是–NH₂。

18.如项目1至13中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个X₃连同每个X₄分别是(＝O)。

19.如前述任何一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且每个-C(X₂)(X₃)(X₄)对应于下表中出现的组合1至9中的任一个：

20.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是Ph、X₃是H且H₄是H。

21.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是Ph、X₃是OH且H₄是H。

22.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是Ph、X₃是NH₂且H₄是H。

23.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是Ph，并且X₃和X4组合为(＝O)。

24.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是Ph、X₃是CH₃且H₄是H。

25.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是CH₃、X₃是H且H₄是H。

26.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是CH₃、X₃是OH且H₄是H。

27.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是CH₃、X₃是NH₂且H₄是H。

28.如项目19所述的五氮杂大环状环络合物，其中X₂是CH₃，并且X₃和X4组合为(＝O)。

29.如项目1至10中任一项所述的五氮杂大环状环络合物，其中每个X₁是-C(X₂)(X₃)(X₄)且X₃是-X₅C(＝O)R₁₃，并且每个-C(X₂)(X₃)(X₄)对应于下表中出现的组合1至4中的任一个：

其中R₁₃是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基，或-OR₁₄其中R₁₄是C₁-C₁₈烷基、经取代或未取代的芳基或C₁-C₁₈芳烷基。

30.一种药物组合物，其包含如前述项目中任一项所述的五氮杂大环状环络合物和适用于施用的药学上可接受的赋形剂。

31.如项目30所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于口服施用给人类受试者。

32.如项目30或31所述的药物组合物，其包含亲脂性表面活性剂和油中的至少一种。

33.如项目32所述的药物组合物，其中所述亲脂性表面活性剂和所述油中的至少一种包括以下中的至少一种：脂肪酸的单-和/或二甘油酯；脂肪酸的单-和/或二-甘油酯的乙酸酯、琥珀酸酯、乳酸酯、柠檬酸酯和/或酒石酸酯；脂肪酸的丙二醇单-和/或二-酯；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油乙氧基化物；通过使环氧乙烷与脂肪酸或脂肪酸的甘油酯反应形成的酸和酯乙氧基化物；脂肪酸的脱水山梨糖醇酯；天然或氢化植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的转酯产物；醇乙氧基化物；及聚氧乙烯-聚氧丙烯共-共聚物。

34.如项目33所述的药物组合物，其中所述亲脂性表面活性剂和所述油中的至少一种包括以下中的至少一种：辛酸/癸酸的单/二甘油酯的混合物、辛酸/癸酸甘油三酯的混合物、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(NF)、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(NF)、单油酸甘油酯(NF)、单甘油酯单亚油酸甘油酯(NF)和辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(NF)。

35.如项目30至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈固体或半固体的剂型。

36.如项目30至34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈适用于口服施用的片剂、明胶胶囊、凝胶或混悬液的形式。

37.如项目30至36中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含肠溶包衣层。

38.一种用于以五氮杂大环状环络合物向受试者给药的方法，所述方法包括向人类受试者施用如项目30至37中任一项所述的组合物。

已经详细描述了本发明，显而易见的是，在不脱离所附权利要求限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。此外，应该理解，本公开中的所有实例都作为非限制性实例提供。