一种双氯芬酸钠的合成方法
技术领域
本发明属于双氯芬酸钠合成
技术领域
，尤其涉及一种双氯芬酸钠的合成方法。背景技术
双氯芬酸钠（双氯灭痛），化学名：2-[（2,6-二氯苯基）氨基]-苯乙酸钠，由瑞士汽巴-嘉基公司（Ciba-Geigy Ltd.）研制并在1974年上市的一种第三代强效消炎镇痛非甾体抗炎药。临床用于治疗各种类风湿性和骨关节炎，缓解手术、劳损、创伤疼痛。其作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。有显著的镇痛、消炎、抗风湿和退热作用，副作用不明显，还有很好的耐受性，且口服吸收迅速。
非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）是全球发展最快的药物。自昔布类药物因副作用相继被曝光后，其市场变化跌宕起伏，特别是许多产品专利陆续失效，通用名药物已成为这类药物的主体。我国抗炎镇痛药产业的主要特点是规模大、产量高、品种全。在产品价格占尽优势的竞争中，我国已成为亚洲最大、世界第二大的抗炎镇痛药生产、出口国，从而为我国医药化工对外贸易市场奠定了良好的基础。在医院用药方面，NSAIDs已成为增幅最大的品类。
双氯芬酸钠首次合成成功是在1975年初，随后英、德、日、法等国家相继研究生产，并成功投入市场。截止到目前，国内外文献所公布的已经有几十种工艺合成方法，如：（1）邻卤苯甲酸法，是国内药厂最早用于生产的工艺：以邻卤苯甲酸与2，6-二氯苯胺为原料，缩合得到2-（2,6-二氯苯氨基）苯甲酸，经高温脱羧后与氯乙酰氯进行酰化，付-克烷基化反应，最后水解得到产物双氯芬酸钠。该方法原料易得，但步骤繁琐，收率低。（2）荷兰专利6604752与日本专利23418提出溴苯与2，6-二氯苯胺为原料直接Ullmann缩合得到2，6-二氯二苯胺，经氯乙酰化、分子内付-克烷基化、碱性水解得到产物。收率有所提高，但产生的副产物难以分离，且该副产物有较强副作用。（3）陈芬儿等（中国专利：CN 1580039A）发明以环己酮为起始原料，氯代反应得2，2，6，6-四氯环己酮，与苯胺缩合形成相应Schiff碱，经脱氯化氢、异构化反应生成2，6-二氯二苯胺，经酰化、付克烷基化水解获得最终产物。收率提高，但该法所用物料有机磷、钯催化剂等对环境污染较严重。（4）1979年，日本专利72152、87748、108844呈现了用邻卤苯乙酸与2,6-二氯苯胺在碘化亚铜催化下进行Ullmann缩合一步制得产物的方法。我国学者也曾对此法改进，但收率仍普遍较低，且原料不易得，成本较高，三废污染严重。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方便、易于操作的双氯芬酸钠的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流进行酰化反应，然后加入2,6-二氯苯酚和碳酸钠，保温回流进行醚化反应，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温进行重排反应，先常压后减压蒸馏，制得2,6-二氯二苯胺（化合物Ⅱ）；
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺（化合物Ⅲ）；
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，转料于水中，搅拌，水洗，抽干得固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮（化合物Ⅳ）；
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，降温后析晶，制得双氯芬酸钠（化合物Ⅰ）。
进一步地，所述步骤（1）中催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种。
进一步地，所述步骤（1）中重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。
进一步地，所述步骤（1）中2,6-二氯苯酚、苯胺、氯乙酰氯、催化剂、碱和甲苯的质量比为1：0.5～0.8：0.6～1.0：0.005～0.5：0.4～2.0：2～8。
进一步地，所述步骤（1）中酰化反应温度为80～100℃，醚化反应温度为80～120℃，重排反应温度为80～110℃。
进一步地，所述步骤（1）中减压蒸馏的温度为180～260℃。
进一步地，所述步骤（2）中2,6-二氯二苯胺升温熔化的温度为50～60℃，保温反应温度为120～130℃。
进一步地，所述步骤（3）中保温反应温度为140～180℃，N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与三氯化铝质量比为1：0.6～1.2。
进一步地，所述步骤（4）中升温回流的温度为90～105℃，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液。
进一步地，一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）2～8份的甲苯、0.5～0.8份的苯胺和0.005～0.5份的催化剂投入干燥四颈瓶中，催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.6～1.0份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温15～25℃，滴毕缓慢升温至80～100℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至60～70℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至80～120℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至80～100℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入0.4～2.0份的碱，80～110℃保温6h，重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.5～0.8份的氯乙酰氯，升温至120～130℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.6～1.2份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至140～180℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入1～4份的碱液中，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液，搅拌升温至90～105℃，回流4h，而后加入0.005～0.02份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7-8，抽干，制得双氯芬酸钠。
本发明具有的优点是：
（1）本发明提供的双氯芬酸钠的合成方法，先经萃取得油层，再加碱三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种进行重排反应。先萃取即先去除杂质，再令醚化目标产物进行重排反应，减少了副产物的产生，提高产品纯度。
（2）本发明除步骤（1）中以甲苯为溶剂外，无其他有机溶剂参与，且甲苯易分离，后处理简单，可循环套用，不仅降低成本，还提高了收率。
（3）本发明在水解得到双氯芬酸钠过程中，并未采用现有技术中相转移催化剂与NaOH溶液在二甲苯或高级醇中共沸脱水的方法，我们采用化合物Ⅲ与水、NaOH回流，还可加入保险粉继续回流，过程监控表明反应完全，抽滤，水洗，烘干得粗品。该方法不仅节省溶剂还缩短了反应时间，简化反应步骤，降低成本且便于后续处理，提高生产效率。
（4）本发明首先由苯胺与2,6-二氯苯酚经缩合反应制得化合物Ⅱ，然后由化合物Ⅱ与氯乙酰氯经酰氯化反应制备化合物Ⅲ，再由化合物Ⅲ在路易斯酸的催化下经分子内环化制得化合物Ⅳ，最后由化合物Ⅳ经水解开环和成盐反应最终制得双氯芬酸钠（化合物Ⅰ）。以2,6-二氯苯酚计，总摩尔收率达到80.2 %。本发明不仅原料来源丰富，所用溶剂单一，操作过程简便，而且合成方法稳定、成本低、收率高，适用于工业化生产，具体反应机理如下：
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明，另外，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：
（1）2份的甲苯、0.5份的苯胺和0.005份的苄基三乙基氯化铵投入干燥四颈瓶中，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.6份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温15℃，滴毕缓慢升温至80℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至60℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至80℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至80℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入0.4份的三乙胺，80℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.5份的氯乙酰氯，升温至120℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.6份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至140℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入1份的浓度10%的NaOH溶液中，搅拌升温至90℃，回流4h，而后加入0.005份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。
实施例2
（1）8份的甲苯、0.8份的苯胺和0.5份的四丁基溴化铵投入干燥四颈瓶中，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加1.0份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温25℃，滴毕缓慢升温至100℃，回流保温4 h后补加少量甲苯，降温至70℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至120℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至100℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入2.0份的甲醇钠，升温至110℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.8份的氯乙酰氯，升温至130℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与1.2份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至180℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入4份的浓度40%的NaOH溶液中，搅拌升温至105℃，回流4h，而后加入0.02份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值8，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。
实施例3
（1）5份的甲苯、0.6份的苯胺和0.25份的催化剂投入干燥四颈瓶中，催化剂为四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵，开启尾气吸收，在溶液中搅拌滴加0.8份的氯乙酰氯，滴加时间为1.5h左右，控温20℃，滴毕缓慢升温至90℃，回流保温4h后补加少量甲苯，降温至65℃。然后加入1份的2,6-二氯苯酚和0.6份的碳酸钠，升温至100℃，保温18h后冷却至75℃。加纯化水，升温至90℃继续搅拌保温1h，静置，萃取得油层，加入1.2份的乙醇钠和叔丁醇，95℃保温6h。水洗，分离油层，先常压后减压蒸馏，回收甲苯，减压蒸馏收集180～260℃馏分，制得2,6-二氯二苯胺。
（2）将步骤（1）制得的2,6-二氯二苯胺加入干燥反应瓶，升温至50～60℃熔化，滴加0.65份的氯乙酰氯，升温至125℃，保温反应3h。反应后加入水中，搅拌，结晶，降温后抽滤，抽干，用少量甲苯洗料，烘干，制得N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺。
（3）步骤（2）中制得的N-(2,6-二氯苯基)-苯基-氯乙酰胺与0.9份的三氯化铝投入干燥反应瓶，连接HCl尾气回收系统，加热，升温至160℃，保温反应1.5h。然后转料于纯化水中，搅拌，水洗使pH值接近中性，抽干得棕褐色固体1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮。
（4）将步骤（3）中制得的1-(2,6-二氯苯基)-2-二氢吲哚酮加入2.5份的浓度25%的NaOH溶液中，搅拌升温至97℃，回流4h，而后加入0.01份的保险粉，继续回流2h。降至室温，真空抽滤，水洗至pH值7，抽干，制得双氯芬酸钠。经HPLC检测，双氯芬酸钠含量为99.8%，熔点：288-290℃。
