含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法及其应用。
背景技术
骨肿瘤是威胁人类身体健康和降低生活质量的严重疾病之一。手术切除是该疾病最常见的治疗手段，但这会造成骨组织的损伤，且难以保证能够彻底清除残留的骨肿瘤细胞。为此，常见的解决方案是在病灶部位注射骨水泥或填埋生物材料以修补骨缺损，同时辅之以化疗、放疗等方法，杀灭残留的骨肿瘤细胞。但是化疗、放疗的全身性毒副作用，往往会加重患者身体和精神方面的额外负担。由此可见，开发一类兼有良好的骨修复、骨重建和安全辅助治疗效果的多功能生物材料具有重要的应用前景。与正常的细胞相比较，肿瘤细胞都有耐热性差、组织血管畸变渗透压大等特点，因此，基于吸收激光照射的能量，随后再转换为热量，使得局部温度升高至可以杀死肿瘤细胞，而又能够保护正常组织细胞的光热疗法，相比于传统的化疗、放疗等方法而言，具有更高的安全性操作方便等特点。
光热疗法使用的激光通常为位于生物窗口808nm的近红外激光。808nm的近红外光，具有较深的穿透深度，能够将能量透过皮肤，传递给光热剂。光热剂的种类有很多，通常需要具备生物相容性，无细胞毒性，良好的光热转换效率等性能。铋是一种人体所需的微量元素，在较低的浓度范围内，铋没有细胞毒性，含铋的光热剂如Bi2S3，Bi2Se3等纳米半导体颗粒，都具有良好的光热效应和杀死肿瘤细胞效果。但是上述纳米粒子不可降解，增加了潜在的风险性。含铋的锗酸盐玻璃，能够吸收808nm的激光，并且发射出1300nm的红外光，通过猝灭近红外光的发射，将光子能量转换为声子能量，升高局部温度，然而这一过程需要更高的激光功率才能升高到42-45℃，光热转换效率较低。
发明内容
为解决上述问题，提供一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法及其应用，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，将至少含有Bi2O3的制备原料与无水乙醇混合均匀，依次通过球磨和干燥后在高温炉中进行熔制，得到玻璃液，再将玻璃液倒入模具中，冷却至室温，得到硼硅酸盐生物活性玻璃；步骤S2，将硼硅酸盐生物活性玻璃依次进行破碎、球磨、干燥以及过筛，得到尺寸分布为0.5μm-2μm的硼硅酸盐生物活性玻璃粉；步骤S3，在400℃-700℃温度范围内的还原气氛中，对硼硅酸盐生物活性玻璃粉进行60分钟-400分钟的热处理，使硼硅酸盐生物活性玻璃析出铋单质微晶，得到含铋单质微晶的硼硅酸盐生物活性玻璃。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，硼硅酸盐生物活性玻璃包括6mol％Na2O、8mol％K2O、8mol％MgO、16mol％CaO、(54-x-y)mol％B2O3、2mol％P2O5、x mol％SiO2、6mol％SrO以及y mol％Bi2O3，上式中0≤x≤54，0<y≤6，0<x+y≤54。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S1中的制备所述硼硅酸盐生物活性玻璃通过以下所述制备原料引入：4mol％Na2CO3、8mol％K2CO3、8mol％(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、1.6mol％MgCO3、16mol％CaCO3、2*(54-x-y)mol％H3BO3、4mol％NaH2PO3、x mol％SiO2以及6mol％SrCO3，y mol％Bi2O3，上式中0≤x≤54，0<y≤6，0<x+y≤54。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S1中的无水乙醇的体积为原料体积的1.2倍-1.5倍，步骤S1中的球磨的时间为3h-5h。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S1中的高温炉熔制时的熔制温度为1100℃-1500℃，熔制时间为1h-3h，高温炉升温的速率为1℃/min-5℃/min，降温速率为1℃/min-3℃/min。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S3中的还原性气氛为氢气还原性气氛或碳粉提供的还原性气氛。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S3中的铋单质微晶的尺寸为2nm-10nm。
本发明提供的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，还可以具有这样的特征，其中，步骤S3的含铋单质微晶的硼硅酸盐生物活性玻璃的使用状态为块状玻璃、玻璃微球、玻璃纤维、玻璃骨水泥以及玻璃陶瓷支架中的任意一种。
本发明还提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃，其特征在于：根据权利要求1-8中任意一项所述的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法制备而成。
本发明还提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃在肿瘤术后辅助治疗中的应用。
发明作用与效果
根据本发明的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，采用高温热处理工艺，在还原气氛下，从铋掺杂的硼硅酸盐生物活性玻璃中析出铋单质微晶，在调整硼硅酸盐生物活性玻璃性能的同时，利用了铋单质微晶的Plasmon效应，增强了含铋硼硅酸盐生物活性玻璃光热效应。因此，本发明的制备方法制备的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃具有更好的生物学性能和组织修复能力。
根据本发明的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃在肿瘤术后辅助治疗中的应用，在含铋单质微晶的硼硅酸盐生物玻璃降解的过程中，可以释放出B、Ca、Mg等离子与Si、B离子基团，能够有效的上调成骨细胞的基因表达，具有促进定向分化，促进骨组织修复的潜力。在维持硼硅酸盐生物活性玻璃良好生物学性能的基础上，通过具有较强光热效应的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃，可以在更加温和的条件下保护皮肤、肌肉等正常组织的同时，杀死残留的肿瘤细胞。可见，本发明的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃在骨组织工程领域和治疗肿瘤领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是本发明实施例一中生物玻璃粉体的XRD衍射图谱；
图2是本发明实施例一中生物玻璃粉体的透射电镜图；
图3是本发明实施例二中生物玻璃骨水泥棒在SBF溶液中的五次循环的光热效应升温曲线图；
图4是本发明实施例二中生物玻璃骨水泥在SBF溶液中浸泡后的离子释放和矿化形成的羟基磷灰石的扫描电镜图；
图5是本发明实施例四中生物玻璃纤维的扫描电镜图。
具体实施方式
本发明中的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法包括以下步骤：
步骤一，将由Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、MgCO3、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3组成的制备原料与体积为上述制备原料体积的1.2倍-1.5倍的无水乙醇混合均匀。对与无水乙醇混合后的制备原料球磨3h-5h后进行干燥，将干燥后的原料装入铂金坩埚中，在1100-1500℃下的高温炉中熔制1小时-3小时，得到玻璃液，其中高温炉的升温速率为1℃/min-5℃/min，降温速率为1℃/min-3℃/min。再将该玻璃液倒入模具中，冷却至室温，得到硼硅酸盐生物活性玻璃。其中该硼硅酸盐生物活性玻璃包括6mol％Na2O、8mol％K2O、8mol％MgO、16mol％CaO、(54-x-y)mol％B2O3、2mol％P2O5、x mol％SiO2、6mol％SrO以及ymol％Bi2O3，其中，0≤x≤54，0<y≤6，0<x+y≤54，总摩尔量为100mol％。其中，KH2PO3可以被替换为NaH2PO3。
步骤二，将步骤一得到的硼硅酸盐生物活性玻璃依次进行破碎、球磨、干燥以及过筛，得到尺寸分布为0.5μm-2μm的硼硅酸盐生物活性玻璃粉。
步骤三，在400℃-700℃温度范围内的还原气氛中，对步骤二的硼硅酸盐生物活性玻璃粉进行60分钟-400分钟的热处理，使硼硅酸盐生物活性玻璃析出2nm-10nm的铋单质微晶，得到含铋单质微晶的硼硅酸盐生物活性玻璃。
通过上述的制备方法制备得到的含铋单质微晶的硼硅酸盐生物活性玻璃，可以对其进行进一步的加工，得到生物活性微晶玻璃粉体、生物活性玻璃骨水泥、3D打印的生物活性玻璃陶瓷支架、生物活性玻璃纤维以及生物活性玻璃微球。
通过上述的制备方法制备得到的含铋单质微晶的硼硅酸盐生物活性玻璃可以应用在肿瘤术后辅助治疗中，能够杀死术后残余的肿瘤细胞。进一步加工得到的生物活性玻璃骨水泥，可应用于骨组织工程领域和治疗肿瘤领域，对骨组织再生有促进作用，对术后骨肿瘤治疗有辅助作用。
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法作具体阐述。
<实施例一>
本实施例提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤一，取制备原料30g(包含Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3)，球磨混合1小时，在60℃下烘干后，置于100mL的白金坩埚中。将装有原料的白金坩埚，置于事先预热至1200℃的高温炉中。保温2小时后，将白金坩埚取出，得到玻璃液并将其倒入铁板上，降低至室温，得到化学组成为6mol％Na2O、8mol％K2O、8mol％MgO、16mol％CaO、48mol％B2O3、2mol％P2O5、0mol％SiO2、6mol％SrO以及6mol％Bi2O3的硼硅酸盐生物活性玻璃。
步骤二，将硼硅酸盐生物活性玻璃破碎后进行酒精球磨，得到3B-4Bi玻璃粉。
步骤三，对得到的玻璃粉进行清洗烘干，采用双坩埚法，碳粉提供还原性气氛，在600℃下进行热处理5小时，得到3B-4Bi-h生物活性微晶玻璃，并对其进行破碎、球磨，得到含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体。其中，升温速率为1℃/min，降温速率为1℃/min。
图1是本发明实施例一中生物玻璃粉体的XRD衍射图谱；图2是本发明实施例一中生物玻璃粉体的透射电镜图，其中，微晶衍射晶面间距是d＝0.328nm。
如图1和图2所示，本实施例的制备方法得到了含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体，该生物活性微晶玻璃粉体的大小为2-10nm。
<实施例二>
本实施例提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，用于制备生物活性玻璃骨水泥，具体包括如下步骤：
步骤一，将制备原料(包含Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3)球磨混合1小时，在60℃下烘干后，置于100mL的白金坩埚中。将装有原料的白金坩埚，置于事先预热至1450℃的高温炉中。保温3小时后，将白金坩埚取出，得到玻璃液并将其倒入铁板上，降低至室温，得到化学组成为6mol％Na2O、8mol％K2O、8mol％MgO、16mol％CaO、0mol％B2O3、2mol％P2O5、48mol％SiO2、6mol％SrO以及6mol％Bi2O3的硼硅酸盐生物活性玻璃。
步骤二，将硼硅酸盐生物活性玻璃破碎后进行酒精球磨，得到玻璃粉。
步骤三，对得到的玻璃粉进行清洗烘干，在管式炉中进行热处理，并由氢气提供还原性气氛，在600℃下进行热处理6小时，得到含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃，并对其进行破碎、球磨，得到含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体。其中，升温速率为1℃/min，降温速率为1℃/min。
步骤四，将含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体与海藻酸钠溶液按照一定的固液比进行混合，得到橡皮泥状的生物活性玻璃骨水泥。
根据上述的含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，制备而成的生物活性玻璃骨水泥可以应用在肿瘤术后辅助治疗中。
图3是本发明实施例二中生物玻璃骨水泥在SBF溶液中的五次循环的光热效应升温曲线。
如图3所示，采用激光波长为808nm，激光功率密度为1.25W/cm2的近红外激光，对在SBF溶液中的本实施例的生物玻璃骨水泥进行照射，升高到42℃-45℃时需要的升温时间较短。可见，本实施例的制备方法增强了硼硅酸盐生物活性玻璃的光热效应。因此本实施例的生物活性玻璃具有良好的光热效应，能够将808nm的激光能量转化成热量，使局部温度升高，进而杀死肿瘤细胞。
图4是本发明实施例二中生物玻璃骨水泥在SBF溶液中浸泡后的离子释放和矿化形成的羟基磷灰石的扫描电镜图。
如图4所示，在SBF溶液中的本实施例的生物玻璃骨水泥逐渐降解，释放出Ca、B、P、Mg等元素形成羟基磷灰石，具有可以刺激周围组织和血管再生的潜在能力。可见，本实施例中生物玻璃骨水泥同时还保留了硼硅酸盐生物活性玻璃的生物活性。
<实施例三>
本实施例提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，用于制备3D打印的生物活性玻璃陶瓷支架，具体包括如下步骤：
步骤一，将制备原料(包含Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3)球磨混合1小时，在60℃下烘干后，置于100mL的白金坩埚中。将装有原料的白金坩埚，置于事先预热至1450℃的高温炉中。保温3小时后，将白金坩埚取出，得到玻璃液并将其倒入铁板上，降低至室温，得到化学组成为6mol％Na2O,8mol％K2O,8mol％MgO,16mol％CaO,0mol％B2O3,2mol％P2O5,53mol％SiO2,6mol％SrO,1mol％Bi2O3的硼硅酸盐生物活性玻璃。
步骤二，将硼硅酸盐生物活性玻璃破碎后进行酒精球磨，得到玻璃粉。
步骤三，对得到的玻璃粉进行清洗烘干，采用双坩埚法，氢气提供还原性气氛，在600℃下进行热处理6小时，得到含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃，并对其进行破碎、球磨，得到含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体。其中，升温速率为1℃/min，降温速率为1℃/min。
步骤四，将含铋单质微晶的生物活性微晶玻璃粉体与乙基纤维素乙醇按照一定的比例，搅拌均匀，获得含铋单质微晶的生物活性玻璃浆料，对其进行3D打印后获得初步的生物活性玻璃陶瓷支架，将初步的支架在550℃下烧结6小时后，得到最终的生物玻璃陶瓷支架。
<实施例四>
本实施例提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，用于制备生物活性玻璃纤维，具体包括如下步骤：
步骤一，将30g制备原料(包含Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3)球磨混合1小时，在60℃下烘干后，置于100mL的白金坩埚中。将装有原料的白金坩埚，置于事先预热至1200℃的高温炉中。保温2小时后，将白金坩埚取出，得到化学组成为6mol％Na2O,8mol％K2O,8mol％MgO,16mol％CaO,53mol％B2O3,2mol％P2O5,0mol％SiO2,6mol％SrO,1mol％Bi2O3的硼硅酸盐生物活性玻璃液。
步骤二，将步骤一中的硼硅酸盐生物活性玻璃液取出后，在空气中冷却一定的时间，使得该玻璃液具有一定的黏度，通过高速气流吹向玻璃液，获得玻璃纤维。
步骤三，将玻璃纤维置于氢气提供还原性气氛中，在600℃下进行热处理6小时，得到含铋单质微晶的生物活性玻璃纤维。其中，升温速率为1℃/min，降温速率为1℃/min。
图5是本发明实施例四中生物玻璃纤维的扫描电镜图。
如图5所示，本实施例的制备方法制备得到了生物玻璃纤维，玻璃纤维具有良好的柔韧性，纤维的尺寸50-250μm，强度较高，在经过热处理后，纤维表面逐渐失透，表明表面产生大量的微晶。最终得到，含有Bi单质微晶的生物玻璃纤维。
<实施例五>
本实施例提供了一种含铋的硼硅酸盐生物活性玻璃的制备方法，用于制备生物活性玻璃微球，具体包括如下步骤：
步骤一，将30g制备原料(包含Na2CO3、K2CO3、(MgCO3)4·Mg(OH)2·5H2O、CaCO3、H3BO3、KH2PO3、SiO2、SrCO3以及Bi2O3)球磨混合1小时，在60℃下烘干后，置于100mL的白金坩埚中。将装有原料的白金坩埚，置于事先预热至1250℃的高温炉中。保温2.5小时后，将白金坩埚取出，得到玻璃液并将其进行淬火，得到化学组成为6mol％Na2O,8mol％K2O,8mol％MgO,16mol％CaO,53mol％B2O3,2mol％P2O5,16mol％SiO2,6mol％SrO,4mol％Bi2O3的硼硅酸盐生物活性玻璃。
步骤二，将硼硅酸盐生物活性玻璃进行破碎并球磨24小时，得到玻璃粉体。
步骤三，将玻璃粉体在碳粉提供的还原性气氛中500℃热处理180分钟，得到具有Bi单质微晶的玻璃粉体，经过筛分，得到200目-500目的玻璃粉体。将筛分后的玻璃粉体通过氢氧焰灼烧，获得生物活性玻璃微球。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。
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