医药级氯化锌原料药及其制备方法
技术领域
本发明属于医药
技术领域
，具体涉及氯化锌原料药及其制备方法。背景技术
锌是人体必需的微量元素之一，在人体生长发育过程中起着极其重要的作用。锌存在于众多的酶系中，如呼吸酶、乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶、DNA和RNA聚合酶等，是核酸、蛋白质、碳水化合物的合成和维生素A利用的必需物质。锌缺乏不仅会影响人体的免疫功能以及糖、氨基酸、维生素A的正常代谢，而且还会影响有关蛋白质的合成、降解及能量代谢；此外，锌的缺乏还会影响儿童的智力和生长发育，影响生殖功能。因此，适当的补充锌元素对人体来说是必要的。
目前，国内微量元素制剂中所采用的氯化锌规格均为分析纯试剂，而非医药级的，未有医药级规格的氯化锌生产销售。因此，开发制备氯化锌原料药的方法显得十分重要，医药级的氯化锌原料药可以为微量元素制剂厂商提供新的原料供应选择，简化其生产流程，提高生产效率，具有广阔的市场前景。
发明内容
为弥补现有市场缺少医药级氯化锌原料药的缺陷，而本发明提供一种医药级氯化锌原料药的制备方法，该方法操作简单，成本较低，且制备出的产品具有很高的安全性。
本发明采用技术方案的基本构思如下：
医药级氯化锌原料药的制备方法，所述制备方法包括：
将氧化锌与水混合，得到悬浊液；
将盐酸滴加到所述悬浊液中，搅拌反应至体系澄清透明，得到第一反应液；
向所述第一反应液中加入锌粉后加热反应，得到第二反应液；
过滤所述第二反应液，得到第一滤液；
调节所述第一滤液的pH，然后进行浓缩、干燥，得到所述医药级氯化锌原料药。
作为一种方式，所述氧化锌与所述水的质量比为1:(2.8～3.2)，优选为1:3。
作为一种方式，所述氧化锌与所述盐酸的摩尔比为1:(1.9～2.2)，优选为1:(2.0～2.1)，更优选为1:2.1。
作为一种方式，所述第一反应液中加入的所述锌粉与所述氧化锌的质量比为(19～21):100，优选为1:5。
作为一种方式，向所述第一反应液中加入锌粉后，加热至70～100℃，优选为80～100℃，更优选为80～90℃；加热时间为3～5h。
作为一种方式，所述过滤的步骤包括：先经过滤纸抽滤，再经过过滤膜过滤。
作为一种方式，所述过滤膜的规格为0.45um。
作为一种方式，采用盐酸调节所述第一滤液的pH≤1.5。
优选地，所述盐酸的质量浓度为36％。
作为一种方式，第一滤液浓缩、干燥的步骤包括：采用旋转蒸发仪，将所述第一滤液于85℃、-0.1MPa下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，然后再于180℃、-0.1MPa下旋蒸至松散白色粉末。
本发明还提供一种医药级氯化锌原料药，其采用如上述任一项所述的制备方法得到。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
1、本发明制备方法采用锌粉除杂，由于锌的金属活动性大于Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、Hg，通过加入锌粉将这些杂质元素进行置换，以降低重金属元素水平，然后再通过过滤即实现除杂的目的。
2、本发明进一步通过控制氧化锌与水的质量比为1:3，可以保证在少量用水的情况下使得氧化锌能够充分地分散在水中，确保搅拌充分。
3、本发明通过控制氧化锌与所述盐酸的摩尔比为1:(1.9～2.2)，一方面可以确保最终产品中的碱金属和碱土金属含量合格；另一方面也可以确保最终产品中各项金属元素水平(包括Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Sb、Hg、Pb)以及As元素水平低于PDE的30％。
4、本发明通过控制第一反应液中加入的所述锌粉与所述氧化锌的质量比为(19～21):100，一方面可以确保体系中的金属杂质(Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、Hg)能够被充分置换，使得制备出的氯化锌原料药中的各项金属元素水平(Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、Hg)均低于PDE的30％，达到了原料药的标准。另一方面也可以确保最终产品中的碱金属和碱土金属含量合格。
5、本发明通过控制第一反应液中加入锌粉后，体系的反应温度为70～100℃，可以确保反应能够充分进行，体系中金属杂质(Cd、Co、Ni、Pb、Sb、Cu、Hg)能够被充分置换；此外，不高于100℃的操作也提高了反应的安全性。
6、本发明通过控制第一滤液的pH≤1.5，可以确保最终产品中的碱金属和碱土金属含量合格。
7、本发明通过旋转蒸发对调节好pH后的第一滤液进行浓缩、干燥，可以确保得到的氯化锌产品的颜色、溶解度、碱金属和碱土金属含量均合格。
附图说明
图1是本发明所述制备方法的一种工艺流程图。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明作进一步的描述。以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。实施例中采用的具体反应装置仅是一种示例，其他可实现反应目的的装置也可以采用。
实施例1
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g氧化锌，打开机械搅拌装置，使氧化锌和水混合，得到悬浊液；
然后将261.24g质量分数为36％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制氧化锌与盐酸的摩尔比例为1:2.1，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在80℃以下，待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，搅拌反应待体系澄清透明，得到第一反应液；
向盛有第一反应液的四口烧瓶(釜)中加入锌粉20g，然后将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为90℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到80℃时，开始计时，反应4h，得到第二反应液，水浴期间控制四口烧瓶(釜)内的温度为85±5℃；
反应结束后，第二反应液先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液；
用盐酸调节第一滤液pH≤1.5(具体调节为0.78)，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后再于180℃，-0.1MPa条件下旋蒸至松散白色粉末，得到最终产品氯化锌原料药，收率为90％。
实施例2
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g氧化锌，打开机械搅拌装置，使氧化锌和水混合，得到悬浊液；
然后将236.36g质量分数为36％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制氧化锌与盐酸的摩尔比例为1:1.9，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在70℃以下，待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，搅拌反应待体系澄清透明，得到第一反应液；
向盛有第一反应液的四口烧瓶(釜)中加入锌粉19g，然后将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为80℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到70℃时，开始计时，反应5h，得到第二反应液，水浴期间控制四口烧瓶(釜)内的温度为75±5℃；
反应结束后，第二反应液先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液；
用盐酸调节第一滤液pH≤1.5(具体调节为1.46)，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后再于180℃，-0.1MPa条件下旋蒸至松散白色粉末，得到最终产品氯化锌原料药，收率为81％。
实施例3
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g氧化锌，打开机械搅拌装置，使氧化锌和水混合，得到悬浊液；
然后将248.80g质量分数为36％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制氧化锌与盐酸的摩尔比例为1:2.0，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在80℃以下，待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，搅拌反应待体系澄清透明，得到第一反应液；
向盛有第一反应液的四口烧瓶(釜)中加入锌粉20g，然后将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为90℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到80℃时，开始计时，反应3.5h，得到第二反应液，水浴期间控制四口烧瓶(釜)内的温度为85±5℃；
反应结束后，第二反应液先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液；
用盐酸调节第一滤液pH≤1.5(具体调节为0.65)，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后再于180℃，-0.1MPa条件下旋蒸至松散白色粉末，得到最终产品氯化锌原料药，收率为86％。
实施例4
向配有机械搅拌装置的规格为1L的四口烧瓶(釜)中投入300.00g纯化水和100.00g氧化锌，打开机械搅拌装置，使氧化锌和水混合，得到悬浊液；
然后将273.68g质量分数为36％的盐酸加入到恒压滴液漏斗中，控制氧化锌与盐酸的摩尔比例为1:2.2，缓慢打开恒压滴液漏斗的阀门，于室温条件下让盐酸缓慢滴入四口烧瓶(釜)内，由于该反应放热明显，因此需要控制四口烧瓶(釜)内的温度在90℃以下，待盐酸滴完，记录四口烧瓶(釜)内的温度，搅拌反应待体系澄清透明，得到第一反应液；
向盛有第一反应液的四口烧瓶(釜)中加入锌粉21g，然后将四口烧瓶(釜)置于已经预热的水浴中，水浴温度为100℃，待四口烧瓶(釜)内的温度达到90℃时，开始计时，反应3h，得到第二反应液，水浴期间控制四口烧瓶(釜)内的温度为95±5℃；
反应结束后，第二反应液先经过普通滤纸抽滤，再经过规格为0.45um的过滤膜过滤，得到第一滤液；
用盐酸调节第一滤液pH≤1.5(实际0.53)，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后再于180℃，-0.1MPa条件下旋蒸至松散白色粉末，得到最终产品氯化锌原料药，收率为91％。
将本发明实施例1至4制备的氯化锌原料药进行质量检测，其检测结果如表1所示，表1对比了氯化锌质量标准与实施例1至4所得产品的检测结果。
对比例1
与实施例1的区别仅在于，所述氧化锌与所述盐酸的摩尔比为1:1.8，其他与实施例1保持一致。
对比例2
与实施例1的区别仅在于，所述氧化锌与所述盐酸的摩尔比为1:2.3，其他与实施例1保持一致。
对比例3
与实施例1的区别仅在于，所述锌粉与所述氧化锌的质量比为18:100，其他与实施例1保持一致。
对比例4
与实施例1的区别仅在于，所述锌粉与所述氧化锌的质量比为22:100，其他与实施例1保持一致。
对比例5
与实施例1的区别仅在于，向所述第一反应液中加入锌粉后加热至65±5℃，得到第二反应液，其他与实施例1保持一致。
对比例6
与实施例1的区别仅在于，第一滤液的pH调为1.6，其他与实施例1保持一致。
对比例7
与实施例1的区别仅在于，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后将物料再置于鼓风干燥箱(250℃)中干燥，得到氯化锌产品，其他与实施例1保持一致。
对比例8
与实施例1的区别仅在于，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后将物料再置于马弗炉(200℃)中干燥，得到氯化锌产品，其他与实施例1保持一致。
对比例9
与实施例1的区别仅在于，将调节好pH值的第一滤液于85℃，-0.1MPa条件下旋蒸浓缩至体系无液体滴出，物料呈油状物，之后将物料再置于真空干燥箱(180℃，-0.1MPa)中干燥，得到氯化锌产品，其他与实施例1保持一致。
表1
表2
表1、表2的质量标准是结合《中国药典》2020年版以及《美国药典》制定。由表1可知，本发明实施例1至4制备的氯化锌原料药均符合该产品的质量标准。由表2可以看出，与实施例1相比，对比例1、对比例4、对比例6的碱金属和碱土金属含量不合格。
表3给出了各项金属元素水平限度、As元素水平限度及实施例1-4和对比例2、3和5的检测结果。
表3
由表3可以看出，本发明实施例1至4制备的氯化锌原料药的各项金属元素水平(包括Li、V、Co、Ni、Cu、Cd、Sb、Hg、Pb)以及As元素水平均低于PDE(Permitted Daily Exposure，残留基准值)的30％，达到了原料药的标准，这使得制备的产品具有很高的安全性，无需制定有关重金属元素水平的质量标准。
对比例2中，Co、Pb元素水平不合格，Ni元素水平超过30％PDE；对比例3中，Co、Ni、Pb元素水平均不合格；对比例5中，Co、Ni、Pb元素水平均虽然合格，但是均超过PDE值的30％，，产品的安全性相对降低，从而使得Co、Ni、Pb元素需要制定质量标准。
表4给出了后期不同干燥方式得到的氯化锌产品的检测结果。从表4可以看出，采用本发明旋转蒸发工艺得到的氯化锌产品符合产品的质量要求。
表4
应该注意的是，上述实施例对本发明进行说明而不是对本发明进行限制，并且本领域技术人员在不脱离所附权利要求的范围的情况下可设计出替换实施例。在权利要求中，不应将位于括号之间的任何参考符号构造成对权利要求的限制。单词“包含”不排除存在未列在权利要求中的元件或步骤。单词第一、第二以及第三等的使用不表示任何顺序，可将这些单词解释为名称。
